部分的に折り畳まれたインスリン凝集中間体の高分解能構造

High Resolution Structure of A Partially Folded Insulin Aggregation Intermediate.

• Bhisma N Ratha
• Rajiv K Kar
• Jeffrey R Brender
• Ranit Pariary
• Bankanidhi Sahoo
• Sujan Kalita
• Anirban Bhunia

抄録

インスリンは、インスリンの製造における凝集の重要性と、インスリンの構造生物学が広範囲に特徴づけられていることから、長い間、タンパク質凝集のモデルとしての役割を果たしてきました。インスリンの構造生物学的な特徴は、インスリンの構造生物学的な特徴が幅広く明らかにされているためである。本研究では、酸性pHにおいて、インスリンの凝集が部分的に折り畳まれたモノマー中間体によって開始される可能性が高いことを示した。部分的に折り畳まれた中間体の高分解能構造から、それは初期のモノマー構造に粗く似ているが、微妙な細部で異なっていることがわかった-受容体界面のA鎖らせんはより乱れており、安定なモノマーと比較してB鎖らせんはC末端のA鎖らせんからずれている。これらの動きの結果として、オリゴマー形成のための核形成部位として機能する可能性のあるタンパク質の中心部に疎水性の空洞が形成されます。この遷移の知識は、モノマーインスリンの好ましいpharamacokinetic特性を保持しますが、凝集に対してより耐性があるインスリンバリアントのエンジニアリングに役立つかもしれません。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Insulin has long served as a model for protein aggregation, both due to the importance of aggregation in the manufacture of insulin and because the structural biology of insulin has been extensively characterized. Despite intensive study, details about the initial triggers for aggregation have remained elusive at the molecular level. We show here that at acidic pH the aggregation of insulin is likely initiated by a partially folded monomeric intermediate. High resolution structures of the partially folded intermediate show that it is coarsely similar to the initial monomeric structure but differs in subtle details - the A chain helices on the receptor interface are more disordered and the B chain helix is displaced from the from C-terminal A chain helix when compared to the stable monomer. The result of these movements is the creation of a hydrophobic cavity in the center of the protein that may serve as nucleation site for oligomer formation. Knowledge of this transition may aid in the engineering of insulin variants that retain the favorable pharamacokinetic properties of monomeric insulin but are more resistant to aggregation. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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