miR-17-5pは、コラーゲン誘導関節炎マウスの炎症と骨びらんを減少させ、関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞のJAK-STAT経路を直接標的としている

miR-17-5p reduces inflammation and bone erosions in collagen induced arthritis mice and directly targets the JAK-STAT pathway in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes.

• Aurélie Najm
• François-Marie Masson
• Pauline Preuss
• Steven Georges
• Benjamin Ory
• Thibaut Quillard
• Shatakshi Sood
• Carl S Goodyear
• Douglas J Veale
• Ursula Fearon
• Benoit Le Goff
• Frédéric Blanchard

抄録

目的:

我々の目的は、関節リウマチ（RA）の表現型にまたがるmiRの発現を、miR-17-5pの効果と作用機序とともに研究することであった。

OBJECTIVES: Our aims were to study miR expression across rheumatoid arthritis (RA) phenotypes, along with the effects and mechanisms of action of miR-17-5p.

方法:

miRアレイは、n=3人のナイーブびらん性および非びらん性RA患者から採取した滑膜組織生検で実施され、miR-17リポプレックスはマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルで関節内に送達された。関節炎の経過を通じた臨床的、組織学的、構造学的効果が研究された。また、滑膜組織から分離された原発性RA-FLSを用いてmiR-17の作用機序の詳細な研究を行った。

METHODS: A miR array was performed in synovial tissue biopsy from n=3 naïve erosive and non-erosive RA patients. miR-17 lipoplex was delivered intra-articularly in the murine collagen-induced arthritis model. Clinical, histological and structural effects were studied over the course of arthritis. In depth studies of miR-17 mechanism-of-action were performed in primary RA-FLS isolated from synovial tissue.

結果:

miR-17を含む55のmiRNAがびらん性RAで減少した。関節炎を起こした足にmiR-17をトランスフェクションすると、2日目から7日目までの臨床炎症が減少した（スコア2.8 vs. 1.9、p=0.03）。滑膜B細胞、T細胞、マクロファージ、多核好中球の浸潤は有意に減少した。また、破骨細胞数の減少（TRAP表面/総表面32対18％、p=0.005）やCT解析によるエロージョンスコア（スコア2.9対1.7、p=0.023）で示されるように、構造的損傷も減少した。IL-6ファミリーのプロ炎症性サイトカイン、およびIL-1βの発現も有意に減少したが、TNFは減少しなかった。 miR17はSTAT3およびJAK1の3'-翻訳されていない領域を直接標的とした。miR-17トランスフェクション後のRA-FLSでは、STAT3およびJAK1のmRNAおよびタンパク質発現が減少した。また、免疫組織化学的に評価した STAT3 および JAK1 の mRNA および STAT3 の活性化も、注射した前足で減少した（％染色面積 93 対 62、p=0.035）。

RESULTS: 55 miRNAs including miR-17 were reduced in erosive RA. miR-17 transfection in arthritic paws reduced clinical inflammation from day 2 to 7 (score 2.8 vs 1.9, p=0.03). Synovial B cells, T cells, macrophages and polynuclear neutrophils infiltrates were significantly reduced. Structural damage was also decreased as shown by a reduction in the number of osteoclasts (TRAP surface/total surface 32 vs. 18%, p=0.005) and erosion score by CT analysis (score 2.9 vs 1.7, p=0.023). Pro-inflammatory cytokines of the IL-6 family, and IL-1β expression was also significantly reduced, but not TNF. miR17 directly targeted the 3'-untranslated regions of STAT3 and JAK1. STAT3 and JAK1 mRNA and protein expression were reduced in RA-FLS following miR-17 transfection. STAT3 and JAK1 mRNA and activation of STAT3 assessed by immunohistochemistry were also reduced in injected paws (% stained area 93 versus 62, p=0.035).

結論:

我々は、miR-17が生体内で抗炎症性および抗びらん性の役割を果たしていることを示している。この効果は、JAK1とSTAT3を直接標的とすることで、IL-6ファミリーのオートクリン増幅ループを抑制することに関与している。

CONCLUSION: We demonstrate an anti-inflammatory and anti-erosive role of miR-17 in vivo. This effect involves the suppression of the IL-6 family autocrine amplifying loop through the direct targeting of JAK1 and STAT3.

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