Ca依存性NOX5（NADPHオキシダーゼ5）は活性酸素生成を介して心肥大を誇張する

Ca-Dependent NOX5 (NADPH Oxidase 5) Exaggerates Cardiac Hypertrophy Through Reactive Oxygen Species Production.

• Guo-Jun Zhao
• Chang-Ling Zhao
• Shan Ouyang
• Ke-Qiong Deng
• Lihua Zhu
• Augusto C Montezano
• Changjiang Zhang
• Fengjiao Hu
• Xue-Yong Zhu
• Song Tian
• Xiaolan Liu
• Yan-Xiao Ji
• Peng Zhang
• Xiao-Jing Zhang
• Zhi-Gang She
• Rhian M Touyz
• Hongliang Li

抄録

NOX5（NADPHオキシダーゼ5）は、活性酸素を生成する食細胞NOXのgp91サブユニットのホモログである。NOX5は精子の運動性や血管収縮に関与しており、糖尿病性腎症、動脈硬化、脳卒中などに関与している。心肥大におけるNOX5の機能は不明である。NOX5はCa感受性の高い収縮性NOXアイソフォームであることから、NOX5が心肥大に関与しているかどうかを疑問視した。(1)心筋症や心不全のために心臓移植を受けた患者の心臓組織、(2)NOX5を発現するラット心筋細胞、(3)ヒトNOX5を心筋細胞特異的に発現するマウスを用いて研究を行った。マウスの心肥大は、横大動脈の動脈硬化とAng II（アンジオテンシンII）注入により誘導された。NOX5の発現はヒトの不全心臓で増加した。ヒト NOX5 cDNA をコードするアデノウイルスベクターを感染させたラット心筋細胞は，Ang II 刺激下で活性酸素種レベルが上昇し，ANP（心房性ナトリウム利尿ペプチド），β-MHC（β-ミオシン重鎖），肥大促進遺伝子（，，，）の発現が増加した．これらの効果は、N-アセチルシステインとディルチアゼムによって減少した。圧力過負荷と Ang II 投与により左室肥大、間質性線維化、収縮機能障害が誘導されたが、これらの反応は心臓特異的なトランスジェニックマウスでは誇張された。これらの現象は活性酸素種の増加とレドックス感受性MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）の活性化と関連していた。また、N-アセチルシステインを投与することで心臓の酸化ストレスが減少し、トランスジェニックマウスの心肥大が抑制された。我々の研究では、Ca制御されたNOX5が酸化ストレスやMAPKを介した心肥大や収縮機能障害に関与する重要なNOXアイソフォームであると定義している。

NOX5 (NADPH oxidase 5) is a homolog of the gp91 subunit of the phagocyte NOX, which generates reactive oxygen species. NOX5 is involved in sperm motility and vascular contraction and has been implicated in diabetic nephropathy, atherosclerosis, and stroke. The function of NOX5 in the cardiac hypertrophy is unknown. Because NOX5 is a Ca-sensitive, procontractile NOX isoform, we questioned whether it plays a role in cardiac hypertrophy. Studies were performed in (1) cardiac tissue from patients undergoing heart transplant for cardiomyopathy and heart failure, (2) NOX5-expressing rat cardiomyocytes, and (3) mice expressing human NOX5 in a cardiomyocyte-specific manner. Cardiac hypertrophy was induced in mice by transverse aorta coarctation and Ang II (angiotensin II) infusion. NOX5 expression was increased in human failing hearts. Rat cardiomyocytes infected with adenoviral vector encoding human NOX5 cDNA exhibited elevated reactive oxygen species levels with significant enlargement and associated increased expression of ANP (atrial natriuretic peptides) and β-MHC (β-myosin heavy chain) and prohypertrophic genes (, , and ) under Ang II stimulation. These effects were reduced by N-acetylcysteine and diltiazem. Pressure overload and Ang II infusion induced left ventricular hypertrophy, interstitial fibrosis, and contractile dysfunction, responses that were exaggerated in cardiac-specific trangenic mice. These phenomena were associated with increased reactive oxygen species levels and activation of redox-sensitive MAPK (mitogen-activated protein kinase). N-acetylcysteine treatment reduced cardiac oxidative stress and attenuated cardiac hypertrophy in trangenic. Our study defines Ca-regulated NOX5 as an important NOX isoform involved in oxidative stress- and MAPK-mediated cardiac hypertrophy and contractile dysfunction.