新規なTRPM7/O-GlcNAc軸は、肺癌におけるc-Mycとcaveolin-1を安定化させることにより、腫瘍細胞の運動性と転移を媒介している

A novel TRPM7/O-GlcNAc axis mediates tumour cell motility and metastasis by stabilising c-Myc and caveolin-1 in lung carcinoma.

• Sudjit Luanpitpong
• Napachai Rodboon
• Parinya Samart
• Chanida Vinayanuwattikun
• Siwaporn Klamkhlai
• Pithi Chanvorachote
• Yon Rojanasakul
• Surapol Issaragrisil

抄録

背景:

カルシウムは必須のシグナル伝達要素であり、いくつかの癌における攻撃的な行動と関連している。細胞の運動性は、肺癌死の主な原因である転移の必須条件であるが、その運動性とカルシウムシグナル伝達との関連や、その基盤となる制御軸は、未だに未解明の領域である。

BACKGROUND: Calcium is an essential signal transduction element that has been associated with aggressive behaviours in several cancers. Cell motility is a prerequisite for metastasis, the major cause of lung cancer death, yet its association with calcium signalling and underlying regulatory axis remains an unexplored area.

方法:

非小細胞肺癌（NSCLC）におけるカルシウム流入チャネルと臨床転帰との相関関係をバイオインフォマティクスデータベース解析により評価した。また、in vivoライブイメージングを用いて実験的に肺転移の有無を調べた。

METHODS: Bioinformatics database analyses were employed to assess correlations between calcium influx channels and clinical outcomes in non-small cell lung cancer (NSCLC). Functional and regulatory roles of influx channels in cell migration and invasion were conducted and experimental lung metastasis was examined using in vivo live imaging.

結果:

TRPM7チャネルの高発現は、患者の生存率が低く、転移の可能性が高いこととよく相関している。TRPM7の阻害は、様々なNSCLC細胞株および患者由来の初代細胞における細胞運動性を抑制し、実験的な肺転移を減衰させる。TRPM7は翻訳後修飾であるO-GlcNAcylationの上流で作用し、代謝変化のセンサーとして重要な役割を果たしている。本研究では、カベオリン-1とc-MycがTRPM7/O-GlcNAcの好ましい標的分子であることを初めて明らかにした。カベオリン-1とc-MycのO-GlcNA化は、それらのユビキチン化とプロテアソーム分解を阻害することで、タンパク質の安定性を促進します。

RESULTS: High expression of TRPM7 channel correlates well with the low survival rate of patients and high metastatic potential. Inhibition of TRPM7 suppresses cell motility in various NSCLC cell lines and patient-derived primary cells and attenuates experimental lung metastases. Mechanistically, TRPM7 acts upstream of O-GlcNAcylation, a post-translational modification and a crucial sensor for metabolic changes. We reveal for the first time that caveolin-1 and c-Myc are favourable molecular targets of TRPM7/O-GlcNAc that regulates NSCLC motility. O-GlcNAcylation of caveolin-1 and c-Myc promotes protein stability by interfering with their ubiquitination and proteasomal degradation.

結論:

TRPM7/O-GlcNAc軸は、転移を克服する可能性のある肺がん治療の新たなターゲットとなる可能性を秘めています。

CONCLUSIONS: TRPM7/O-GlcNAc axis represents a potential novel target for lung cancer therapy that may overcome metastasis.