トラスツズマブ耐性の転移性食道-胃接合部/胃癌患者を対象としたFGFR阻害剤ペミガチニブの第Ⅱ相試験：FiGhTeR試験

A phase II trial of the FGFR inhibitor pemigatinib in patients with metastatic esophageal-gastric junction/gastric cancer trastuzumab resistant: the FiGhTeR trial.

• Valeria Merz
• Camilla Zecchetto
• Francesca Simionato
• Alessandro Cavaliere
• Simona Casalino
• Michele Pavarana
• Simone Giacopuzzi
• Maria Bencivenga
• Anna Tomezzoli
• Raffaela Santoro
• Vita Fedele
• Serena Contarelli
• Irene Rossi
• Serena Giacomazzi
• Martina Pasquato
• Cristiana Piazzola
• Stefano Milleri
• Giovanni de Manzoni
• Davide Melisi

抄録

背景:

転移性食道-胃接合部（EGJ）または胃癌（GC）患者の予後は依然として悪い。抗HER2モノクローナル抗体であるトラスツズマブは、HER2過剰発現の進行EGJまたはGC患者の化学療法との併用による第一選択薬として承認されている唯一の標的薬である。しかし、この治療法では、患者さんは必ず耐性化してしまいます。我々は最近、GC モデルにおけるトラスツズマブ抵抗性の分子機構として、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体 3（FGFR3）の過剰発現を同定し、この疾患のセカンドライン戦略として、この受容体を阻害することの妥当性を示しました。ペミガチニブは、FGFR1、2、3 の選択的で強力な経口阻害剤です。

Background: Prognosis of patients affected by metastatic esophageal-gastric junction (EGJ) or gastric cancer (GC) remains dismal. Trastuzumab, an anti-HER2 monoclonal antibody, is the only targeted agent approved for the first-line treatment of patients with HER2-overexpressing advanced EGJ or GC in combination with chemotherapy. However, patients invariably become resistant during this treatment. We recently identified the overexpression of fibroblast growth factor (FGF) receptor 3 (FGFR3) as a molecular mechanism responsible for trastuzumab resistance in GC models, providing the rationale for the inhibition of this receptor as a potential second-line strategy in this disease. Pemigatinib is a selective, potent, oral inhibitor of FGFR1, 2, and 3.

メソッドを使用しています。:

FiGhTeR試験は、トラスツズマブを含む治療法で進行した転移性EGJ/GC患者を対象に、FGFR阻害剤ペミガチニブのセカンドライン治療としての安全性と活性を評価する第II相単群非盲検試験である。主要エンドポイントは12週間の無増悪生存率。血漿および腫瘍組織のサンプルは、ベースライン、治療中、およびペミガチニブでの進行時のトランスレーショナルリサーチ分析のために収集される。

Methods: The FiGhTeR trial is a phase II, single-arm, open-label study to assess safety and activity of the FGFR inhibitor pemigatinib as second-line treatment strategy in metastatic EGJ/GC patients progressing under trastuzumab-containing therapies. The primary endpoint is the 12-week progression-free survival rate. Plasma and tumor tissue samples will be collected for translational research analyses at baseline, during treatment, and at progression on pemigatinib.

議論:

異なるチロシンキナーゼ受容体をコードする遺伝子の共変化が、GCにおける抗HER2治療戦略に対する後天的耐性の関連メカニズムとして浮上してきている。特に私たちのグループは最近、GCモデルにおいてFGFR3の過剰発現がトラスツズマブに対する後天的な抵抗性を維持することを明らかにしました。本試験は、トラスツズマブを含むファーストライン治療に抵抗性の転移性EGJ/GC患者を対象に、FGFR阻害剤ペミガチニブのセカンドライン治療としての安全性、忍容性、活性を評価することを目的としています。さらに、本試験はトラスツズマブ抵抗性のメカニズムと経路をプロスペクティブに研究する機会を提供するものである。

Discussion: Co-alterations in genes coding for different tyrosine-kinase receptors are emerging as relevant mechanisms of acquired resistance to anti-HER2 therapeutic strategies in GC. In particular, our group has recently identified that in GC models the overexpression of FGFR3 sustains the acquired resistance to trastuzumab. This trial aims to assess the safety, tolerability and activity of the FGFR inhibitor pemigatinib as a second-line treatment in metastatic EGJ/GC patients refractory to first-line trastuzumab-containing therapies. Furthermore, this study offers the opportunity to prospectively study mechanisms and pathways involved in trastuzumab resistance.

プロトコル番号:

CRC2017_02.

Protocol number: CRC2017_02.

EudraCT番号:

2017-004522-14.

EudraCT Number: 2017-004522-14.

© The Author(s), 2020.