Lu-PSMA-617 ラジオリガンド療法を受けた転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の循環腫瘍細胞の分子解析

Molecular analysis of circulating tumor cells of metastatic castration-resistant Prostate Cancer Patients receiving Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy.

• Katharina Kessel
• Robert Seifert
• Matthias Weckesser
• Wolfgang Roll
• Verena Humberg
• Katrin Schlack
• Martin Bögemann
• Christof Bernemann
• Kambiz Rahbar

抄録

Lu-177-PSMA-617 ラジオリガンド療法（RLT）は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の末期患者を対象とした治療法として現在承認されています。しかし、これまでの研究では、前立腺特異膜抗原（PSMA）発現の不均一性とPSMA治療に対する反応性の両方がmCRPC患者の間で実証されています。したがって、PSMA-RLT治療前または治療中の予測パラメータを特定する必要がある。そこで我々は、PSMA RLTを受けたmCRPC患者のコホートにおいて、いくつかの臨床的・分子的パラメータとPSMA治療に対する反応性を相関させることを目的とし、その後、有望な候補の詳細な解析を行った。 本研究には、年齢中央値68.8歳（範囲：56.9～83.3歳）のmCRPC患者19人が含まれています。PSMA PET/CTによる臨床パラメータのベースライン解析、（代謝性腫瘍体積（MTV）、腫瘍総体積（TTV））、血清PSA、ALP、LDH、循環腫瘍細胞の遺伝子発現解析（AR全長（AR-FL）、ARスプライスバリアント7（AR-V7）、PSA、PSMAの発現）、および神経内分泌分化（NED）の共通マーカーの解析を行った。 患者は骨転移、リンパ節転移、内臓転移を認めた（それぞれ89％、68％、21％）。すべての患者はドセタキセル、アビラテロンまたはエンザルタミドのいずれか、またはその両方で前治療を受けた。PSA低下率が50％以上または30％以上の生化学的反応が、それぞれ42％と63％で観察された。PSAとPSMA mRNA発現の間には、腫瘍体積（MTVとTTVの両方）、AR-FLおよびAR-V7 mRNA発現と同様に有意な相関があった。しかし、PSMA治療に対する反応との相関は認められなかった。さらに、これらのパラメータのいずれも、ベースラインの血清PSA値と有意な相関は認められなかった。一般的なNEDマーカーは特異的に高発現しており、AR-V7遺伝子の発現とは無関係にOSに影響を及ぼすことが明らかになった。 我々は、AR-FLとそのスプライスバリアントであるAR-V7が、PSMA-RLT以前のmCRPC患者において、高い腫瘍負担を示す予後バイオマーカーとして機能する可能性があることを示した。反対に、PSMA標的治療のためのバイオマーカーとして議論されてきたPSMAは、強い予後能力を示さない - 少なくともmRNAレベルでは。驚くべきことに、これらのパラメータのいずれも、PSMA治療への応答と相関しない。対照的に、SYPやENO2、FOXA1発現レベルなどのコモンNEDマーカーは、OSは予測できるが、PFSは予測できないようである。我々の研究の限界は、潜在的なバイオマーカーのmRNA発現のみに焦点を当てていることである。したがって、これらのマーカーのタンパク質発現の潜在的な役割を解析するための更なる調査が必要である。

Lu-177-PSMA-617 radioligand therapy (RLT) is currently under approval for treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) patients with late stage disease. However, previous studies demonstrated both heterogeneity of prostate specific membrane antigen (PSMA) expression, as well as response to PSMA treatment among mCRPC patients. Thus, there is an unmet need for identifying predictive parametres prior or under PSMA-RLT treatment. We therefore aimed to correlate several clinical and molecular parameters with response to PSMA treatment in a cohort of mCRPC patients undergoing PSMA RLT followed by a detailed analysis of promising candidates. Nineteen patients, median age 68.8 years (range: 56.9 - 83.3) with mCRPC were included in this study. We performed baseline analysis of clinical parameters based on PSMA PET/CT, (metabolic tumor volume (MTV), total tumor volume (TTV)), serum PSA, ALP, LDH and gene expression analysis of circulating tumor cells (expression of AR full length (AR-FL), AR splice variant 7 (AR-V7), PSA and PSMA) as well as common markers for neuroendocrine differentiation (NED). Patients presented with bone, lymph node, and visceral metastases (89%, 68%, and 21%, respectively). All patients were pretreated with docetaxel, either abiraterone or enzalutamide, or both. Biochemical response in terms of PSA decline ≥50 or ≥30% was observed in 42% and 63%, respectively. There were significant correlations between PSA and PSMA mRNA expression, as well as tumor volumes (both MTV and TTV), AR-FL and AR-V7 mRNA expression. However, there was no correlation with response to PSMA treatment. Furthermore, none of these parameters was significantly correlated with baseline serum PSA values. Common NED markers were shown to be specifically high expressed and revealed impact on OS independent from AR-V7 gene expression. We demonstrate that AR-FL and its splice variant AR-V7 might serve as prognostic biomarkers displaying high tumor burden in mCRPC patient prior to PSMA-RLT. Contrary, PSMA, which has been discussed as a biomarker for PSMA targeted treatment, does not display strong prognostic ability - at least on the mRNA level. Surprisingly, none of these parameters correlates to response to PSMA treatment. In contrast, commom NED markers such as SYP and ENO2 as well as FOXA1 expression level seem to predict OS, but not PFS, more reliably. We admit that a limitation of our study is the focus on mRNA expression of potential biomarkers only. Further investigations analyzing the potential role of protein expression of these markers are therefore warranted.

© The author(s).