ソラフェニブの降圧作用はシルデナフィルによって消失した

The hypertensive effect of sorafenib is abolished by sildenafil.

• Hubert Dabiré
• Fatou Dramé
• Nelly Cita
• Bijan Ghaleh

抄録

背景:

チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が高血圧を誘発することはよく知られているが、それとは対照的に、ソラフェニブの血管運動作用についてはほとんど知られていない。我々は，肝細胞癌や腎細胞癌の治療に広く用いられているマルチキナーゼ阻害薬であるソラフェニブの血管運動作用を検討し，ホスホジエステラーゼ-5（PDE-5）阻害薬であるシルデナフィルが，チロシンキナーゼ阻害薬誘発性高血圧症の薬理学的治療戦略になり得るかどうかを検証した。

Background: Contrasting to the well documented tyrosine kinase inhibitor (TKI)-induced hypertension, little is known on their intrinsic vasomotor effects. We investigated the vasomotor effects of sorafenib, a widely used multikinase inhibitor in the treatment of hepatocellular and renal cell carcinoma and tested the hypothesis that sildenafil, a phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor, could represent a pharmacological strategy for the treatment of TKI-induced hypertension.

方法:

ラット大動脈を内皮に接触させた状態で、あるいは収縮前のラット大動脈を剥離させた状態で、ソラフェニブの濃度-反応曲線を作成し、いくつかの阻害剤の存在下あるいは非存在下で、ソラフェニブの濃度-反応曲線を作成した。また、ソラフェニブの動脈血圧に対する急性静脈内効果についても、麻酔をかけたラットを用いて検討した。最後に、シルデナフィルの存在下および非存在下で、4週間ソラフェニブをラットに慢性的に投与した。

Methods: Concentration-response curves of sorafenib were constructed in endothelium-intact or denuded precontracted rat aorta, in the presence or absence of several inhibitors. Acute intravenous effects of sorafenib on arterial blood pressure were also investigated in anaesthetized rats. Finally, rats were chronically treated with sorafenib during 4 weeks in the presence and absence of sildenafil.

結果:

内皮を除去した大動脈リングでは、ソラフェニブは収縮前のラット大動脈に強力な濃度依存性の弛緩を誘導した。内皮を除去すると、ソラフェニブの濃度反応曲線は右にシフトし、ソラフェニブの最大効果は有意に減少した。内皮依存性および非依存性の血管弛緩に関与する様々な経路の阻害により、ソラフェニブの内皮依存性効果は主にプロスタグランジンと一酸化窒素（NO）経路の活性化に起因することが明らかになった。内皮に依存しないソラフェニブの血管拡張作用は、主にNa/K-ATPaseと可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化に起因すると考えられる。試験管内で観察されたこれらの血管拡張作用は、麻酔をかけたラットにソラフェニブを急性投与した際に観察された動脈血圧の低下によって確認された。最後に、最も重要なことは、ソラフェニブをラットに慢性投与することにより、シルデナフィルによりSBPの上昇が抑制されたことを初めて報告したことである。

Results: In endothelium intact aortic ring, sorafenib induced a potent concentration-dependent relaxation of precontracted rat aorta. Removal of the endothelium shifted the concentration-response curve of sorafenib to the right and significantly reduced its maximal effects, demonstrating that sorafenib-induced vasorelaxation is endothelium-dependent and endothelium-independent. Inhibition of the different pathways implicated in the endothelium-dependent and independent vasorelaxation revealed that the endothelium-dependent effects of sorafenib result mainly from the activation of prostaglandin and the nitric oxide (NO) pathways. The endothelium-independent vasodilatory effects of sorafenib may result mainly from the activation of Na/K-ATPase and soluble guanylate cyclase. These vasodilatory effects observed in vitro were confirmed by the decrease in arterial blood pressure observed during acute administrations of sorafenib in anesthetized rats. Finally, and most importantly, we report here for the first time that chronic administration of sorafenib in rats induced an increase in SBP that was abolished by sildenafil.

結論:

マルチキナーゼ阻害薬であるソラフェニブは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化することにより、in vitroで一次的に大コンダクタンス動脈の血管弛緩を誘導した。また、ソラフェニブを慢性的に投与すると、PDE-5阻害薬シルデナフィルにより動脈血中高血圧が抑制された。以上の結果から，NOシグナルを含むcGMP経路を標的とすることは，TKI誘発性高血圧症の治療において興味深い薬理学的戦略であることが示唆された。

Conclusion: The multikinase inhibitor sorafenib induced in vitro vasorelaxation of large conductance artery, primary by activating soluble guanylate cyclase. Its chronic administration led to arterial blood hypertension that was counteracted by a PDE-5 inhibitor, sildenafil. Our results suggest that targeting the cGMP pathway including NO signalling might be an interesting pharmacological strategy for the treatment of TKI-induced hypertension.

© The Author(s) 2020.