重み付け遺伝子共発現ネットワークと競合内因性RNAネットワーク解析による変形性変形性メニスカスにおけるlncRNAとmRNAのバイオマーカーの同定

Identification of lncRNA and mRNA Biomarkers in Osteoarthritic Degenerative Meniscus by Weighted Gene Coexpression Network and Competing Endogenous RNA Network Analysis.

• Jun Zhao
• Yu Su
• Jianfei Jiao
• Zhengchun Wang
• Xiangchun Fang
• Xuefeng He
• Xiaofeng Zhang
• Zhao Liu
• Xilin Xu

抄録

背景:

長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）は、様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。本研究では、変形性膝関節症(KOA)における変形性膝関節症に特異的なlncRNAとmRNA、およびそれらの関連ネットワークを調査することを目的としています。

Background: Long noncoding RNAs (lncRNAs) play a crucial role in varieties of biological processes. This study is aimed at investigating meniscal degeneration-specific lncRNAs and mRNAs and their related networks in knee osteoarthritis (KOA).

方法:

24個のメニスカスサンプルと関連する臨床データを含むデータセットGSE98918をGene Expression Omnibusデータベースからダウンロードした。KOA群と対照群との間で、メニスカス内で差動的に発現しているlncRNAとmRNAを同定した。濃縮された差動的に発現しているlncRNAとmRNAを基に、WGCNA（加重相関ネットワーク解析）を用いて共発現ネットワークを構築し、KOAに関連する重要モジュールを同定した。重要モジュールのmRNAについては、DAVIDデータベースを用いて、遺伝子オントロジーと京都大百科事典のパスウェイエンリッチメント解析を行った。また、スクリーニングされたmRNA、lncRNA、関連するmiRNAをベースとした競合内因性RNAネットワーク（ceRNA）を構築し、推定されるバイオマーカーをさらに明らかにした。最後に、ハブlncRNAとmRNAをスクリーニングし、レシーバー操作特性（ROC）曲線を用いて診断値を評価した。ハブmRNAは、データセットGSE113825を用いて検証した。

Methods: The dataset GSE98918, which included 24 meniscus samples and related clinical data, was downloaded from the Gene Expression Omnibus database. The differentially expressed lncRNAs and mRNAs in the meniscus between KOA and control groups were identified. Based on the enriched differentially expressed lncRNAs and mRNAs, we constructed the coexpression network using WGCNA (weighted correlation network analysis) and identified the critical module related to KOA. For mRNAs in the key module, gene ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analyses were carried out using the DAVID database. A competing endogenous RNA network (ceRNA) based on the screened mRNAs, lncRNAs, and related miRNAs was constructed to reveal presumptive biomarkers further. Finally, the hub lncRNAs and mRNAs were screened, and the diagnostic value was evaluated using a receiver operating characteristic (ROC) curve. Hub mRNAs were validated using the dataset GSE113825.

結果:

KOAサンプルと非KOAサンプルの間でメニスに有意に異なる208個のlncRNAとmRNAをスクリーニングし、WGCNAを用いて16のモジュール、特に緑色のモジュールに富化した。緑のモジュールでは5個のlncRNAと56個のmRNAが発現していた。lncRNA-miRNA-mRNA ceRNAネットワークでは、lnc-HLA-DQA1-5、lnc-RP11-127H5.1.1-1、lnc-RTN2-1、IGFBP4（インスリン様成長因子結合タンパク質4）、KLF2（クルペル様因子2）がKOAのメニスカス変性と有意に相関していることが明らかになりました。ROC曲線解析の結果、これらのハブlncRNAおよびmRNAはKOAの診断に優れた値を示すことが明らかになった。

Results: We screened 208 significantly differentially expressed lncRNAs and mRNAs in menisci between the KOA and non-KOA samples, which were enriched in sixteen modules using WGCNA, especially the green module. Coexpression network based on the enriched differentially expressed lncRNAs and mRNAs in the green module uncovered 5 lncRNAs and 56 mRNAs. The lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA network revealed that lnc-HLA-DQA1-5, lnc-RP11-127H5.1.1-1, lnc-RTN2-1, IGFBP4 (insulin-like growth factor binding protein 4), and KLF2 (Kruppel-like factor 2) were significantly correlated with the meniscus degeneration of KOA. ROC curve analysis revealed that these hub lncRNAs and mRNAs showed excellent diagnostic value for KOA.

結論:

これらのハブlncRNAおよびmRNAは、変形性膝関節症（KOA）のメニスカス変性の予後バイオマーカーとなる可能性がありました。これらの新しいバイオマーカーを検証し、変形性膝関節症（KOA）のメニスカス変性の病態をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要です。

Conclusions: These hub lncRNAs and mRNAs were potential prognostic biomarkers for the meniscus degeneration of KOA. Further studies are required to validate these new biomarkers and better understand the pathological process of the meniscus degeneration of KOA.

Copyright © 2020 Jun Zhao et al.