シュワン細胞における乳酸トランスポーターMCT1の機能障害は、MCT4の機能障害ではなく、運動端板神経支配の維持に影響を与える

Disrupted function of lactate transporter MCT1, but not MCT4, in Schwann cells affects the maintenance of motor end-plate innervation.

• Filipa Bouçanova
• Gill Pollmeier
• Katalin Sandor
• Carlos Morado Urbina
• Jik Nijssen
• Jean-Jacques Médard
• Luca Bartesaghi
• Luc Pellerin
• Camilla I Svensson
• Eva Hedlund
• Roman Chrast

抄録

ニューロンとグリアの代謝カップリングに関する最近の研究では、中枢神経系では、アストロサイトとオリゴデンドロサイトがモノカルボン酸トランスポーター（MCT）を介してエネルギー豊富な乳酸/ピルビン酸をニューロンに供給していることが示されている。シュワン細胞とニューロンの両方の神経系にこのようなトランスポーターが存在することから、同様の相互作用が存在するのではないかという疑問が湧いてきた。ここでは、MCT1またはMCT4を特異的に欠失させた条件付きノックアウトマウス（MCT1およびMCT4 cKOと命名）を作製し、その特徴を説明する。MCT1 cKOマウスとMCT4 cKOマウスは正常に発育し、PNSのミエリンが保存されていることを示した。しかし、シュワン細胞で発現しているMCT1は、突然変異マウスの神経筋神経支配の障害から明らかになったように、運動端板の完全性を長期的に維持するために必要であるが、MCT4は運動ニューロンの支持にはほとんど役立たないように思われる。また、MCT1 cKOマウスの腰部運動ニューロンは、構造的な変化と同時に、細胞骨格の構成要素、転写調節因子、ミトコンドリア関連転写物などに影響を与える転写変化を示した。以上の結果から、MCT1はシュワン細胞が介在する運動端板神経支配の維持に関与していることが明らかになり、軸索-グリア代謝クロストークの生物学的解明に向けて、さらなる知見が得られることが期待される。

Recent studies in neuron-glial metabolic coupling have shown that, in the CNS, astrocytes and oligodendrocytes support neurons with energy-rich lactate/pyruvate via monocarboxylate transporters (MCTs). The presence of such transporters in the PNS, in both Schwann cells and neurons, has prompted us to question if a similar interaction may be present. Here we describe the generation and characterization of conditional knockout mouse models where MCT1 or MCT4 is specifically deleted in Schwann cells (named MCT1 and MCT4 cKO). We show that MCT1 cKO and MCT4 cKO mice develop normally and that myelin in the PNS is preserved. However, MCT1 expressed by Schwann cells is necessary for long-term maintenance of motor end-plate integrity as revealed by disrupted neuromuscular innervation in mutant mice, while MCT4 appears largely dispensable for the support of motor neurons. Concomitant to detected structural alterations, lumbar motor neurons from MCT1 cKO mice show transcriptional changes affecting cytoskeletal components, transcriptional regulators, and mitochondria related transcripts, among others. Together, our data indicate that MCT1 plays a role in Schwann cell-mediated maintenance of motor end-plate innervation thus providing further insight into the emerging picture of the biology of the axon-glia metabolic crosstalk.

© 2020 The Authors. Glia published by Wiley Periodicals LLC       .