溶解性薬物。発見から翻訳まで

Senolytic Drugs: From Discovery to Translation.

• James L Kirkland
• Tamar Tchkonia

抄録

溶解薬は、選択的に老化細胞（SC）を除去する薬剤の一群である。最初の解熱薬ダサチニブ、ケルセチン、フィセチン、およびナビトクラックスは、仮説主導型のアプローチを用いて発見されました。SCは加齢とともに、罹患率、死亡率、および健康支出の大部分を占める疾患を含む複数の慢性疾患の原因部位に蓄積する。最も劇症的なSCは、アポトーシスに抵抗性であり、それらが隣接する細胞を殺すにもかかわらず、それらが生き残ることができるように、彼ら自身の炎症性老化関連分泌表現型（SASP）に対してSCを守る抗アポトーシス経路のアップレギュレーションを持っています。Senolyticsは一過性にこれらのSCAPを無効にし、組織破壊的なSASPを持つそれらのSCのアポトーシスを引き起こします。SCは再蓄積するのに数週間かかるので、センolyticsは断続的に投与することができます - "ヒットアンドラン"アプローチ。前臨床モデルでは、セノビリクスは、虚弱体質、がん、心血管系、神経精神医学、肝臓、腎臓、筋骨格系、肺、眼、血液学、代謝、皮膚疾患、臓器移植、放射線、がん治療の合併症などを遅らせ、予防し、または緩和する。複数の疾患の「根本原因」である根本的な老化メカニズムをターゲットにした薬剤に期待されるように、センolyticsの潜在的な用途はプロテスタンであり、潜在的に前臨床試験で40以上の条件を緩和し、加齢に関連した機能不全や疾患の治療のための新しいルートを切り開く。初期のパイロット試験では、センolyticsは老化細胞を減少させ、炎症を減少させ、ヒトの虚弱体質を緩和することが示唆されています。糖尿病、特発性肺線維症、アルツハイマー病、COVID-19、変形性関節症、骨粗鬆症、眼疾患、骨髄移植および小児がん生存者を対象とした臨床試験が進行中または開始されている。そのような研究が行われるまでは、臨床試験以外でセノリティクスを使用するのは早すぎる。

Senolytics are a class of drugs that selectively clear senescent cells (SC). The first senolytic drugs Dasatinib, Quercetin, Fisetin, and Navitoclax were discovered using a hypothesis-driven approach. SC accumulate with aging and at causal sites of multiple chronic disorders, including diseases accounting for the bulk of morbidity, mortality, and health expenditures. The most deleterious SC are resistant to apoptosis and have up-regulation of anti-apoptotic pathways which defend SC against their own inflammatory senescence-associated secretory phenotype (SASP), allowing them to survive, despite killing neighboring cells. Senolytics transiently disable these SCAPs, causing apoptosis of those SC with a tissue-destructive SASP. Because SC take weeks to re-accumulate, senolytics can be administered intermittently - a "hit-and-run" approach. In pre-clinical models, senolytics delay, prevent, or alleviate frailty, cancers, and cardiovascular, neuropsychiatric, liver, kidney, musculoskeletal, lung, eye, hematological, metabolic, and skin disorders as well as complications of organ transplantation, radiation, and cancer treatment. As anticipated for agents targeting the fundamental aging mechanisms that are "root cause" contributors to multiple disorders, potential uses of senolytics are protean, potentially alleviating over 40 conditions in preclinical studies, opening a new route for treating age-related dysfunction and diseases. Early pilot trials of senolytics suggest they decrease senescent cells, reduce inflammation, and alleviate frailty in humans. Clinical trials for diabetes, idiopathic pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, COVID-19, osteoarthritis, osteoporosis, eye diseases, and bone marrow transplant and childhood cancer survivors are underway or beginning. Until such studies are done, it is too early for senolytics to be used outside of clinical trials.

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