KRAS(G12C)-AMG510相互作用のダイナミクスを全原子分子動力学シミュレーションで明らかにしました

KRAS(G12C)-AMG 510 interaction dynamics revealed by all-atom molecular dynamics simulations.

• Tatu Pantsar

抄録

臨床開発中の最初のKRAS(G12C)ターゲティング阻害剤AMG510は、臨床試験で有望な抗腫瘍活性を示しているが、分子レベルでは、この共有結合した薬物-タンパク質複合体の相互作用の動態は未解明である。しかし、分子レベルでは、共有結合的に結合した薬物-タンパク質複合体の相互作用動態は明らかにされていませんでした。ここでは、KRAS(G12C)-AMG510複合体の相互作用ダイナミクスを、長時間スケールの全原子分子動力学（MD）シミュレーション（合計75μs）により明らかにしました。さらに、最近報告されたKRASのN末端の翻訳後修飾(PTM)が、Thr2のアセチル化に伴う開始剤メチオニン(iMet1)の除去がこの複合体に与える影響を調べた。我々の結果は、AMG510がKRASを結晶構造から予想されるような単一の構造に巻き込むのではなく、むしろ複数の構造のアンサンブルに巻き込むことを示している。また、AMG510の結合は、KRASのスイッチの非常に動的なインターフェースに関わらず、極めて安定である。全体として、KRAS(G12C)-AMG510複合体は、GDPに結合したKRASのネイティブダイナミクスを部分的に模倣しているが、AMG510はα3ヘリックス領域を安定化している。N末端で修飾されたKRASは、Met1が存在する場合と同様にAMG510との相互作用ダイナミクスを示すが、このPTMはβ2-β3ループを安定化するようである。これらの結果は、KRAS(G12C)-AMG510の相互作用とダイナミクスに関する分子レベルでの新しいコンフォメーションの洞察を提供し、RAS関連の創薬に新たな視点を提供するものである。

The first KRAS(G12C) targeting inhibitor in clinical development, AMG 510, has shown promising antitumor activity in clinical trials. On the molecular level, however, the interaction dynamics of this covalently bound drug-protein complex has been undetermined. Here, we disclose the interaction dynamics of the KRAS(G12C)-AMG 510 complex by long timescale all-atom molecular dynamics (MD) simulations (total of 75 μs). Moreover, we investigated the influence of the recently reported post-translational modification (PTM) of KRAS' N-terminus, removal of initiator methionine (iMet1) with acetylation of Thr2, to this complex. Our results demonstrate that AMG 510 does not entrap KRAS into a single conformation, as one would expect based on the crystal structure, but rather into an ensemble of conformations. AMG 510 binding is extremely stable regardless of highly dynamic interface of KRAS' switches. Overall, KRAS(G12C)-AMG 510 complex partially mimic the native dynamics of GDP bound KRAS; however, AMG 510 stabilizes the α3-helix region. N-terminally modified KRAS displays similar interaction dynamics with AMG 510 as when Met1 is present, but this PTM appears to stabilize β2-β3-loop. These results provide novel conformational insights on the molecular level to KRAS(G12C)-AMG 510 interactions and dynamics, providing new perspectives to RAS related drug discovery.