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遺伝性心疾患における二次的所見：表現型、行動、心理社会的転帰を評価するための遺伝子型第一原理研究
Secondary findings in inherited heart conditions: a genotype-first feasibility study to assess phenotype, behavioural and psychosocial outcomes.
PMID: 32686758 DOI: 10.1038/s41431-020-0694-9.
抄録
ゲノムシークエンシング（GS）による二次的所見（SF）を開示することは、保因者に疾患リスクを警告することができる。しかし、疾患との関連性や、個人や医療サービスに対する開示の影響についてのエビデンスは限られている。我々は、希少疾患GS研究の参加者における遺伝性心疾患（ICC）遺伝子のSFを同定するためのアプローチの実現可能性について報告し、その後の標的臨床評価を行った。質的手法を用いて、開示の行動的および心理社会的影響を探った。ICC遺伝子は7203人の研究参加者のゲノム配列データから解析された；遺伝子型盲検のバリアントキャリアとマッチドコントロールを募集するために2段階のアプローチが用いられた。心臓に焦点を当てた病歴・家族歴の収集と遺伝カウンセリングに続いて、遺伝子型を盲検化した標準的な臨床検査を行った。0.61％の人に病原性ICCバリアントが同定された；20人が本研究の対象となった。4人のバリアントキャリアと7人の非キャリアの対照者が参加した。1人のバリアントキャリアはICCの家族歴があり、臨床的に影響を受けていた；2人目は臨床的に影響を受けておらず、関連する家族歴はなかった。2人の無関係の参加者における1つのバリアントは、その後、重要性が不明なものとして再分類された。質的データの分析では、参加者はアプローチに満足しており、臨床上の推奨事項に従う意思があることが明らかになったが、親族の医療サービスへの関与については結果にばらつきがあることが明らかになった。結論として、SFへのアクセスを提供されても、多くの人はSFを追求しないことを選択している。他の人にとっては、専門家の設定でのICC SFの開示は評価され、臨床的に有用である可能性が高く、表現型を持つ人と持たない人を識別することが期待できる。
Disclosing secondary findings (SF) from genome sequencing (GS) can alert carriers to disease risk. However, evidence around variant-disease association and consequences of disclosure for individuals and healthcare services is limited. We report on the feasibility of an approach to identification of SF in inherited cardiac conditions (ICC) genes in participants in a rare disease GS study, followed by targeted clinical evaluation. Qualitative methods were used to explore behavioural and psychosocial consequences of disclosure. ICC genes were analysed in genome sequence data from 7203 research participants; a two-stage approach was used to recruit genotype-blind variant carriers and matched controls. Cardiac-focused medical and family history collection and genetic counselling were followed by standard clinical tests, blinded to genotype. Pathogenic ICC variants were identified in 0.61% of individuals; 20 were eligible for the present study. Four variant carriers and seven non-carrier controls participated. One variant carrier had a family history of ICC and was clinically affected; a second was clinically unaffected and had no relevant family history. One variant, in two unrelated participants, was subsequently reclassified as being of uncertain significance. Analysis of qualitative data highlights participant satisfaction with approach, willingness to follow clinical recommendations, but variable outcomes of relatives' engagement with healthcare services. In conclusion, when offered access to SF, many people choose not to pursue them. For others, disclosure of ICC SF in a specialist setting is valued and of likely clinical utility, and can be expected to identify individuals with, and without a phenotype.