エリオジブチオールはTh17の分化を抑制し、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症を抑制します

Eriodictyol suppresses Th17 differentiation and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis.

• Ting Yang
• Xing Li
• Jie Yu
• Xin Deng
• Pei-Xin Shen
• Yan-Bing Jiang
• Lin Zhu
• Zhe-Zhi Wang
• Yuan Zhang

抄録

インターロイキン-17（IL-17）を発現するTヘルパー17（Th17）細胞は、多発性硬化症（MS）やその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）などの様々な炎症性疾患において重要な役割を果たしています。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt（RORγt）は、この細胞型の分化に不可欠な作用を持つことから、Th17関連疾患の治療において貴重なターゲットと考えられています。本研究では、柑橘類や落花生に多く含まれる天然フラボノイドであるエリオジブチオール（EDT）がRORγtの結合ポケットに直接位置し、構造変化を誘導して受容体の活性を効果的に抑制することを発見し、RORγt依存性遺伝子の転写抑制作用を明らかにしました。このことから、EDTは用量依存的に（5～10μM）マウスTh17の分化を阻害し、in vitroではIL-17Aの分泌を顕著に減少させました。さらに、本化合物は高用量（≧10μM）でTh1細胞の発生を直接阻害し、Treg細胞の分化を促進する新規な性質を有することが明らかになった。EDTの投与は、EAEモデルにおいて、末梢および中枢神経系（CNS）における脱髄を抑制し、炎症反応を減少させ、臨床重症度を有意に低下させた。また、養子縁組モデルにおいても、EDTはTh17細胞の浸潤と病原性を顕著に抑制しました。以上の結果から、EDTはRORγtの薬理学的阻害剤として、免疫調節薬として、また、Th17を介在する自己免疫疾患の治療薬として、大きな可能性を秘めていることが示されました。

T helper 17 (Th17) cells that express interleukin-17 (IL-17) play a key role in various inflammatory diseases, such as multiple sclerosis (MS), and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The retinoic acid receptor-related orphan receptors γt (RORγt) have an indispensable effect on the differentiation of this cell type, and are thus considered a valuable target in the treatment of Th17-related disorders. In this study, we found that eriodictyol (EDT), a natural flavonoid abundant in citrus fruits and peanuts, was located directly in the binding pocket of RORγt, and induced a conformational change that resulted in the effective suppression of the receptor's activity, thus offering insight into the transcriptional inhibition of RORγt-dependent genes. Consistent with this, EDT dose-dependently (5-10 μM) blocked murine Th17 differentiation, and markedly reduced IL-17A secretion in vitro. Furthermore, this compound has been found to have novel properties for directly inhibiting Th1 cell development and promoting Treg cell differentiation at high doses (≥10 μM). EDT administration significantly decreased the clinical severity in the EAE model, with inhibited demyelination and reduced inflammatory responses in the periphery and in the central nervous system (CNS). In the adoptive transfer model, EDT also remarkably suppressed the Th17 cell infiltration and pathogenicity. Collectively, our data demonstrated that EDT, as an agent for the pharmacological inhibition of RORγt, has great potential for immunomodulation, and for use in the treatment of Th17-mediated autoimmune disease.