Selenoprotein Tは、酸化ストレスとアポトーシスの抑制により、シスプラチン誘発性の急性腎障害から保護する

Selenoprotein T protects against cisplatin-induced acute kidney injury through suppression of oxidative stress and apoptosis.

• Jing Huang
• Dian Bao
• Chun-Tao Lei
• Hui Tang
• Chun-Yun Zhang
• Hua Su
• Chun Zhang

抄録

これまでに、セレン蛋白質T（SelT）の発現は、神経組織、内分泌組織、代謝組織において、発生・再生過程で誘導されることが示されてきました。しかし、SelTが腎疾患において重要な役割を果たしているかどうかは不明である。本研究では、シスプラチン誘発性急性腎障害（AKI）におけるSelTの役割を明らかにした。その結果、SelTは腎尿細管で高発現していたが、シスプラチン誘発性AKIでは発現が有意に低下することが明らかになった。重要なことは、SelTの発現をin vitroでノックダウンすると、シスプラチン誘発性の細胞アポトーシスが生じ、その結果、切断されたPARPとBaxの発現、Caspase-3活性、TUNEL陽性細胞の数が増加したことで示された。さらに、SelTサイレンシングは、細胞内スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）とカタラーゼ（CAT）活性の低下とマロンジアルデヒド（MDA）含量の増加を伴う活性酸素種（ROS）の産生を誘導した。特筆すべきことに、Nox4のタンパク質およびmRNAレベルは、SelTのダウンレギュレーションに応答して増加した。さらに、GKT137831によるNox4発現の抑制は、シスプラチン処理した腎臓細胞におけるSelTノックダウン誘発性の活性酸素発生と細胞アポトーシスを部分的に緩和した。以上の結果から、SelTが酸化ストレスとアポトーシスを抑制することでシスプラチン誘発性AKIを防御していることが初めて明らかになった。

Previously, selenoprotein T (SelT) expression was shown to be induced in nervous, endocrine, and metabolic tissues during ontogenetic and regenerative processes. However, whether SelT plays a critical role in renal diseases remains unclear. Here, we explored the role of SelT in cisplatin-induced acute kidney injury (AKI). Results revealed that SelT was highly expressed in renal tubules, but its expression was significantly reduced in cisplatin-induced AKI. Importantly, knocking down of SelT expression in kidney cells in vitro resulted in cisplatin-induced cell apoptosis, as indicated by the elevation of cleaved-PARP and Bax expression, Caspase-3 activity, and number of TUNEL-positive cells. Moreover, SelT silencing-induced reactive oxygen species (ROS) production, accompanied by a decrease in intracellular superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activity and increase in malondialdehyde (MDA) content. Notably, the protein and mRNA levels of Nox4 were increased in response to SelT downregulation. Furthermore, suppression of Nox4 expression by GKT137831 partially alleviated SelT knockdown-induced ROS generation and cell apoptosis in cisplatin-treated kidney cells. Taken together, our findings provide the first evidence that SelT protects against cisplatin-induced AKI by suppression of oxidative stress and apoptosis.

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