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リポ多糖は、マクロファージにおけるDrp1依存性のミトコンドリア分裂と関連する炎症反応を促進する
Lipopolysaccharide promotes Drp1-dependent mitochondrial fission and associated inflammatory responses in macrophages.
PMID: 32686869 DOI: 10.1111/imcb.12363.
抄録
ミトコンドリアは、エネルギー生成や細胞シグナル伝達など、多くの機能を持っています。最近の研究では、ミトコンドリアのダイナミクス（ミトコンドリアの分裂と融合のバランス）も免疫機能を制御していることが示唆されている。ここでは、マウス骨髄由来マクロファージ（BMM）とヒト単球由来マクロファージにおいて、リポ多糖類（LPS）刺激がミトコンドリア数を増加させることを明らかにした。BMMでは、この反応はToll様受容体4（Tlr4）とTLRアダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答88（MyD88）を必要とするが、ミトコンドリアの生合成とは無関係である。この現象がミトコンドリア分裂の結果であることから、ミトコンドリア分裂を促進するダイナミン関連タンパク質1（Drp1）GTPaseは、LPS活性化マクロファージのミトコンドリア上に富み、BMMとマウス胚性線維芽細胞の両方において、LPSを介したミトコンドリア数の増加に必要であることが示唆された。ミトコンドリアの融合を促進する薬理学的薬剤もまた、この反応を阻害した。LPSはBMMにおいて、セリン635（S635）での急性のDrp1リン酸化を誘発し、その後、セリン656（S656）での持続的なDrp1脱リン酸化を誘発した。MyD88欠損BMMでは、LPSにより誘導されたS656の脱リン酸化が阻害されており、この翻訳後修飾がTlr4誘導性分裂に特に重要であることが示唆された。Tlr4誘導性分裂の薬理学的または遺伝子的標的化は炎症性メディエーター産生に選択的な効果を示し、LPS誘導性ミトコンドリア分裂はBMMsおよびマウス胚性線維芽細胞において炎症性メディエーターのサブセットの発現および/または分泌を促進した。このように、Tlr4をトリガーすると、MyD88依存的にDrp1が活性化され、マクロファージにおける誘導性ミトコンドリア分裂とそれに続く炎症反応が引き起こされることになります。
Mitochondria have a multitude of functions, including energy generation and cell signaling. Recent evidence suggests that mitochondrial dynamics (i.e. the balance between mitochondrial fission and fusion) also regulate immune functions. Here, we reveal that lipopolysaccharide (LPS) stimulation increases mitochondrial numbers in mouse bone marrow-derived macrophages (BMMs) and human monocyte-derived macrophages. In BMMs, this response requires Toll-like receptor 4 (Tlr4) and the TLR adaptor protein myeloid differentiation primary response 88 (MyD88) but is independent of mitochondrial biogenesis. Consistent with this phenomenon being a consequence of mitochondrial fission, the dynamin-related protein 1 (Drp1) GTPase that promotes mitochondrial fission is enriched on mitochondria in LPS-activated macrophages and is required for the LPS-mediated increase in mitochondrial numbers in both BMMs and mouse embryonic fibroblasts. Pharmacological agents that skew toward mitochondrial fusion also abrogated this response. LPS triggered acute Drp1 phosphorylation at serine 635 (S635), followed by sustained Drp1 dephosphorylation at serine 656 (S656), in BMMs. LPS-induced S656 dephosphorylation was abrogated in MyD88-deficient BMMs, suggesting that this post-translational modification is particularly important for Tlr4-inducible fission. Pharmacological or genetic targeting of Tlr4-inducible fission had selective effects on inflammatory mediator production, with LPS-inducible mitochondrial fission promoting the expression and/or secretion of a subset of inflammatory mediators in BMMs and mouse embryonic fibroblasts. Thus, triggering of Tlr4 results in MyD88-dependent activation of Drp1, leading to inducible mitochondrial fission and subsequent inflammatory responses in macrophages.
© 2020 The Authors. Immunology & Cell Biology published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Australian and New Zealand Society for Immunology, Inc.