SIRT1 は、PINK1 依存性のマイトファジーを介して、椎間板核細胞の高振幅圧迫誘発性老化を緩和する

SIRT1 alleviates high-magnitude compression-induced senescence in nucleus pulposus cells via PINK1-dependent mitophagy.

• Yiyang Wang
• Haoming Wang
• Yunyun Zhuo
• Yanzhu Hu
• Zetong Zhang
• Jixing Ye
• Liehua Liu
• Lei Luo
• Chen Zhao
• Qiang Zhou
• Pei Li

抄録

椎間板変性症（IVDD）の発症には、機械的過負荷による椎間板核細胞の老化が重要な役割を果たしている。椎間板変性症の発症には、サイレント交配型情報調節因子2ホモログ-1（SIRT1）を介した経路が重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、SIRT1 を過剰発現させた場合の NP 細胞の高マグニチュード圧迫誘発性老化への影響を評価することで、IVDD における SIRT1 の役割を明らかにすることを目的とした。ヒトNP細胞において、高振幅圧縮は細胞の老化とミトコンドリア機能不全を誘導した。さらに、SIRT1 の過剰発現は、圧縮ストレス下での NP 細胞の老化とミトコンドリア機能障害を緩和する傾向があった。SIRT1 のマイトファジー誘導性を考慮して、NP 細胞におけるマイトファジー活性を評価し、その基礎となるメカニズムをさらに明らかにした。その結果、SIRT1 を過剰発現させることで、高圧縮ストレス下での NP 細胞の老化とミトコンドリア損傷が抑制されることが示された。しかし、重要なマイトファジー制御因子である PINK1 の枯渇は、マイトファジーを阻害し、NP 細胞の圧縮誘発老化に対する SIRT1 の保護的役割をブロックしました。要約すると、これらの結果は、SIRT1がNP細胞の老化と高振幅圧縮下のミトコンドリア機能不全を緩和するための保護的役割を果たしていることを示唆している、そのメカニズムは、PINK1依存性のマイトファジーの調節と関連している。これらの知見は、IVDD治療のための治療法の可能性を提供するものと考えられる。

Mechanical overloading-induced nucleus pulposus (NP) cells senescence plays an important role in the pathogenesis of intervertebral disc degeneration (IVDD). The silent mating type information regulator 2 homolog-1 (SIRT1)-mediated pathway preserves the normal NP cell phenotype and mitochondrial homeostasis under multiple stresses. We aimed to investigate the role of SIRT1 in IVDD by assessing the effects of SIRT1 overexpression on high-magnitude compression-induced senescence in NP cells. High-magnitude compression induced cellular senescence and mitochondrial dysfunction in human NP cells. Moreover, SIRT1 overexpression tended to alleviate NP cell senescence and mitochondrial dysfunction under compressive stress. Given the mitophagy-inducing property of SIRT1, activity of mitophagy was evaluated in NP cells to further demonstrate the underlying mechanism. The results showed that SIRT1-overexpression attenuated senescence and mitochondrial injury in NP cells subjected to high-magnitude compression. However, depletion of PINK1, a key mitophagic regulator, impaired mitophagy and blocked the protective role of SIRT1 against compression induced senescence in NP cells. In summary, these results suggest that SIRT1 plays a protective role in alleviating NP cell senescence and mitochondrial dysfunction under high-magnitude compression, the mechanism of which is associated with the regulation of PINK1-dependent mitophagy. Our findings may provide a potential therapeutic approach for IVDD treatment.