TRIM72を標的とした自己抗体は、膜修復を阻害し、炎症性ミオパチーの一因となる

Autoantibodies targeting TRIM72 compromise membrane repair and contribute to inflammatory myopathy.

• Kevin E McElhanon
• Nicholas Young
• Jeffrey Hampton
• Brian J Paleo
• Thomas A Kwiatkowski
• Eric X Beck
• Ana Capati
• Kyle Jablonski
• Travis Gurney
• Miguel A Lopez Perez
• Rohit Aggarwal
• Chester V Oddis
• Wael N Jarjour
• Noah Weisleder

抄録

特発性炎症性ミオパチー（IIM）は、制御不能な自己免疫反応による骨格筋の慢性炎症とそれに続く筋変性を伴うが、その発症メカニズムは十分に理解されていない。筋膜修復プロセスの障害により、筋肉内抗原の異常な曝露が促進され、炎症反応が開始され、それがIIMの一因となる可能性がある。IIMの養子移植マウスモデルを用いて、炎症がない場合には遠位骨格筋のサルコレム修復が有意に低下していることを示した。我々は、IIM患者血清および我々のIIMモデルマウスにおいて、筋富化膜修復タンパク質であるTRIM72（MG53としても知られている）に対する自己抗体をELISA法により同定した。その結果、TRIM72 自己抗体のレベルが高い患者血清は健康な骨格筋のサルコレム修復を抑制し、同じ血清サンプルからTRIM72 抗体を枯渇させるとサルコレム修復能力が回復することがわかりました。TRIM72を標的とした自己抗体は、膜バリア機能が低下した骨格筋線維につながり、自己免疫を促進し、体液性反応をさらに増幅させる自己抗原の継続的な供給源となる。これらの知見は、IIMの進行に寄与するフィードバックループとして機能する潜在的な病原性メカニズムを明らかにした。

Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) involve chronic inflammation of skeletal muscle and subsequent muscle degeneration due to an uncontrolled autoimmune response; however, the mechanisms leading to pathogenesis are not well understood. A compromised sarcolemmal repair process could promote an aberrant exposure of intramuscular antigens with the subsequent initiation of an inflammatory response that contributes to IIM. Using an adoptive transfer mouse model of IIM, we show that sarcolemmal repair is significantly compromised in distal skeletal muscle in the absence of inflammation. We identified autoantibodies against TRIM72 (also known as MG53), a muscle-enriched membrane repair protein, in IIM patient sera and in our mouse model of IIM by ELISA. We found that patient sera with elevated levels of TRIM72 autoantibodies suppress sarcolemmal resealing in healthy skeletal muscle, and depletion of TRIM72 antibodies from these same serum samples rescues sarcolemmal repair capacity. Autoantibodies targeting TRIM72 lead to skeletal muscle fibers with compromised membrane barrier function, providing a continuous source of autoantigens to promote autoimmunity and further amplifying humoral responses. These findings reveal a potential pathogenic mechanism that acts as a feedback loop contributing to the progression of IIM.