精巣のセルトリ細胞におけるテトラスパニン8の思春期のダウンレギュレーションは、男性の不妊に極めて重要である

Pubertal down regulation of Tetraspanin 8 in testicular Sertoli cells is crucial for male fertility.

• Bhola Shankar Pradhan
• Indrashis Bhattacharya
• Rajesh Sarkar
• Subeer S Majumdar

抄録

精子数の減少は、ここ数十年で世界的な懸念となっています。男性生殖細胞（Gc）の精子への分裂と分化は、思春期に機能的に成熟したセルトリ細胞（Sc）によって支配されています。しかし、このScの思春期成熟を制御する遺伝子の役割はまだ十分には解明されていません。私たちは、ラットの思春期にはテトラスパニン8（Tspan8）がScの機能を低下させていることを観察してきました。しかし、Tspan8 発現のダウンレギュレーションと精子形成との因果関係を示すインビボでの証拠はまだ見つかっていない。そこで我々は、思春期から成人期までのScにおいて、Tspan8の自然なダウンレギュレーションが抑制された新しいトランスジェニック（Tg）ラットを作製した。その結果、Tgオスラットの精子数は、コントロールと同様のレベルのテストステロン（T）を持っていたにもかかわらず、約98％の減少を示した。Scの機能的成熟は、Amhのレベルの上昇とKitlgとClaudin11転写物の低レベルによって示されるように障害された。血中精巣バリアの完全性は、Gja1の発現不良により損なわれ、Gcのアポトーシスが識別可能であった。この効果は、Tgラット精巣におけるMmp7とphospho P38 MAPKの両方が有意に上昇したことに起因していた。以上のことから、思春期のScにおけるTspan8の自然なダウンレギュレーションが、男性の受胎可能性を確立するための必須条件であることが明らかになった。この研究は、特発性男性不妊のある種の病因の一つを明らかにするものであり、ホルモン欠乏ではなく体細胞の欠陥が精子形成不全の原因となっている。

The alarming decline in sperm count has become a global concern in the recent decades. The division and differentiation of male germ cells (Gc) into sperm are governed by Sertoli cells (Sc) upon their functional maturation during puberty. However, the roles of genes regulating pubertal maturation of Sc have not been fully determined. We have observed that Tetraspanin 8 (Tspan8) is down regulated in Sc during puberty in rats. However there has been no in-vivo evidence for a causal link between the down regulation of Tspan8 expression and the onset of spermatogenesis as yet. To investigate this, we generated a novel transgenic (Tg) rat, in which the natural down-regulation of Tspan8 was prevented specifically in Sc from puberty up to adulthood. Adult Tg male rats showed around 98% reduction in sperm count despite having a similar level of serum testosterone (T) as the controls. Functional maturation of Sc was impaired as indicated by elevated levels of Amh and low levels of Kitlg and Claudin11 transcripts. The integrity of the blood testis barrier was compromised due to poor expression of Gja1 and Gc apoptosis was discernible. This effect was due to a significant rise in both Mmp7 and phospho P38 MAPK in Tg rat testis. Taken together, we demonstrated that the natural down-regulation of Tspan8 in Sc during puberty is a prerequisite for establishing male fertility. This study divulges one of the etiologies of certain forms of idiopathic male infertility where somatic cell defect, but not hormonal deficiency, is responsible for impaired spermatogenesis.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved.