Chemotherapy and Venetoclax in Elderly Acute Myeloid Leukemia Trial（CAVEAT）。修正集中化学療法とベネトグラックス併用の第Ib相用量漸増試験

Chemotherapy and Venetoclax in Elderly Acute Myeloid Leukemia Trial (CAVEAT): A Phase Ib Dose-Escalation Study of Venetoclax Combined With Modified Intensive Chemotherapy.

• Chong Chyn Chua
• Andrew W Roberts
• John Reynolds
• Chun Yew Fong
• Stephen B Ting
• Jessica M Salmon
• Sarah MacRaild
• Adam Ivey
• Ing Soo Tiong
• Shaun Fleming
• Fiona C Brown
• Sun Loo
• Ian J Majewski
• Stefan K Bohlander
• Andrew H Wei

抄録

目的:

B細胞リンパ腫2（BCL-2）阻害薬であるvenetoclaxは、急性骨髄性白血病（AML）において新たな役割を果たしており、高齢の患者では低メチル化剤や低用量シタラビンとの併用で奏効率が期待されている。AMLにおける集中化学療法と併用した場合のベネトグラックスの忍容性と有効性は不明である。

PURPOSE: The B-cell lymphoma 2 (BCL-2) inhibitor venetoclax has an emerging role in acute myeloid leukemia (AML), with promising response rates in combination with hypomethylating agents or low-dose cytarabine in older patients. The tolerability and efficacy of venetoclax in combination with intensive chemotherapy in AML is unknown.

患者および方法:

65歳以上（単染色体核型の場合は60歳以上）で集中化学療法に適したAML患者を、ベネトグラックス投与量漸増コホート（範囲50～600mg）に割り付けた。ベネトグラックスは各サイクルで14日間経口投与された。導入時には、7日間の前相/用量漸増（-6日目から0日目）に続いて、1～5日目にシタラビン100mg/mの点滴静注、2～3日目にイダルビシン12mg/mの静脈内投与（すなわち、5＋2）を加えた7日間のベネトグラックス投与を行った。コンソリデーション（4サイクル）には、14日間のベネトグラックス（-6～7日目）とシタラビン（1～2日目）およびイダルビシン（1日目）の併用が含まれていた。維持的なベネトグラックスの投与が認められた（7サイクル）。主な目的は、5＋2と併用したベネトグラックスの最適投与スケジュールを評価することであった。

PATIENTS AND METHODS: Patients with AML who were ≥ 65 years (≥ 60 years if monosomal karyotype) and fit for intensive chemotherapy were allocated to venetoclax dose-escalation cohorts (range, 50-600 mg). Venetoclax was administered orally for 14 days each cycle. During induction, a 7-day prephase/dose ramp-up (days -6 to 0) was followed by an additional 7 days of venetoclax combined with infusional cytarabine 100 mg/m on days 1-5 and idarubicin 12 mg/m intravenously on days 2-3 (ie, 5 + 2). Consolidation (4 cycles) included 14 days of venetoclax (days -6 to 7) combined with cytarabine (days 1-2) and idarubicin (day 1). Maintenance venetoclax was permitted (7 cycles). The primary objective was to assess the optimal dose schedule of venetoclax with 5 + 2.

結果:

年齢中央値72歳（範囲63～80歳）の51人の患者が含まれた。ベネトグラックス 600 mg/日では最大許容量に達しなかった。導入時の主なグレード≧3の非血液学的毒性は、発熱性好中球減少症（55％）と敗血症（35％）であった。導入期とは対照的に、圧密化サイクルでは血小板の回復が顕著に遅れた。全奏効率（完全寛解[CR]/不完全な血小板数回復を伴うCR）は72％であり、de novo AMLでは97％、二次性AMLでは43％であった。venetoclaxの前段階では、-、-、-、および-変異型AMLで骨髄芽球の減少（50％以上）が認められた。

RESULTS: Fifty-one patients with a median age of 72 years (range, 63-80 years) were included. The maximum tolerated dose was not reached with venetoclax 600 mg/day. The main grade ≥ 3 nonhematologic toxicities during induction were febrile neutropenia (55%) and sepsis (35%). In contrast to induction, platelet recovery was notably delayed during consolidation cycles. The overall response rate (complete remission [CR]/CR with incomplete count recovery) was 72%; it was 97% in de novo AML and was 43% in secondary AML. During the venetoclax prephase, marrow blast reductions (≥ 50%) were noted in -, -, and -mutant AML.

結論:

ベネトグラックスと5+2導入化学療法の併用は、体格の良い高齢のAML患者において安全で忍容性があった。最適な寛解後の治療法はまだ決定されていませんが、de novo AMLにおける高い寛解率は、追加の調査が必要です（ANZ Clinical Trial Registry No. ACTRN12616000445471）。

CONCLUSION: Venetoclax combined with 5 + 2 induction chemotherapy was safe and tolerable in fit older patients with AML. Although the optimal postremission therapy remains to be determined, the high remission rate in de novo AML warrants additional investigation (ANZ Clinical Trial Registry No. ACTRN12616000445471).