アネキシンA2の枯渇は、急性リケッチアおよびエボラウイルス感染によって誘発される脳内微小出血を悪化させる

Annexin A2 depletion exacerbates the intracerebral microhemorrhage induced by acute rickettsia and Ebola virus infections.

• Zhengchen Su
• Qing Chang
• Aleksandra Drelich
• Thomas Shelite
• Barbara Judy
• Yakun Liu
• Jie Xiao
• Changchen Zhou
• Xi He
• Yang Jin
• Tais Saito
• Shaojun Tang
• Lynn Soong
• Maki Wakamiya
• Xiang Fang
• Alexander Bukreyev
• Thomas Ksiazek
• William K Russell
• Bin Gong

抄録

脳内微小出血（CMH）は、大脳に発生する小さな出血の病巣である。リケッチアを含むいくつかの細胞内病原体によって誘発される急性感染症は、CMHを引き起こす可能性がある。アネキシンa2（ANXA2）は、細胞内細菌接着の際に機能的な役割を果たすことが報告されている。ここでは、ANXA2ノックアウト（KO）マウスがリケッチアやエボラウイルス感染に反応してCMHに対してより感受性が高いことを報告しており、これらの細胞内病原体感染時に血管の完全性を保護する上でANXA2が重要な役割を果たしていることを示唆している。R. australis 感染後の ANXA2-KO マウスおよび野生型（WT）マウスの全脳溶解液および脳由来エンドソームの質量分析によるプロテオミクス解析により、様々な重要なタンパク質が異なる形で発現していることが明らかになり、フォローアップ機能濃縮解析により、いくつかの関連する細胞-細胞接合機能が同定された。免疫組織学的検査の結果、感染WTマウス、感染ANXA2-KOマウスともに接着接合タンパク質（VE-カドヘリン）の損傷を受けていることが確認された。しかし、R. australisに感染したANXA2-KOマウスの脳では、血液脳関門（BBB）の重要な構成要素であるタイトジャンクションタンパク質ZO-1とオクルーディンが乱れていたが、感染したWTマウスの脳では乱れていなかった。また、エボラウイルス感染ANXA2-KOマウスでは、ANXA2-KO依存性のCMHとZO-1とオクルーディンの断片が観察されたが、WTマウスでは観察されなかった。以上のことから、R. australisおよびエボラウイルス感染時のCMH形成におけるANXA2の新たな役割が明らかになった。また、その基礎となるメカニズムは、ANXA2が制御するタイトジャンクションの役割と、これらの致命的な感染におけるBBBの安定化における役割に関連している。

Intracerebral microhemorrhages (CMHs) are small foci of hemorrhages in the cerebrum. Acute infections induced by some intracellular pathogens, including rickettsia, can result in CMHs. Annexin a2 (ANXA2) has been documented to play a functional role during intracellular bacterial adhesion. Here we report that ANXA2-knockout (KO) mice are more susceptible to CMHs in response to rickettsia and Ebola virus infections, suggesting an essential role of ANXA2 in protecting vascular integrity during these intracellular pathogen infections. Proteomic analysis via mass spectrometry of whole brain lysates and brain-derived endosomes from ANXA2-KO and wild-type (WT) mice post-infection with R. australis revealed that a variety of significant proteins were differentially expressed, and the follow-up function enrichment analysis had identified several relevant cell-cell junction functions. Immunohistology study confirmed that both infected WT and infected ANXA2-KO mice were subjected to adherens junctional protein (VE-cadherin) damages. However, key blood-brain barrier (BBB) components, tight junctional proteins ZO-1 and occludin, were disorganized in the brains from R. australis-infected ANXA2-KO mice, but not those of infected WT mice. Similar ANXA2-KO dependent CMHs and fragments of ZO-1 and occludin were also observed in Ebola virus-infected ANXA2-KO mice, but not found in infected WT mice. Overall, our study revealed a novel role of ANXA2 in the formation of CMHs during R. australis and Ebola virus infections; and the underlying mechanism is relevant to the role of ANXA2-regulated tight junctions and its role in stabilizing the BBB in these deadly infections.