種を超えた制御配列活性の予測

Cross-species regulatory sequence activity prediction.

• David R Kelley

抄録

核酸配列の制御活性を予測するために訓練された機械学習アルゴリズムは、遺伝子制御の原理を明らかにし、遺伝的変異解析の指針となっている。ヒトゲノムは広範囲にアノテーションされ、研究されているが、モデル生物はあまり研究されていない。モデル生物のゲノムは、追加のトレーニング配列と、ヒトでは得られない組織や細胞の状態を記述するユニークなアノテーションの両方を提供している。本研究では、複数のゲノム上で深層畳み込みニューラルネットワークを同時に訓練する手法を開発し、ヒトとマウスの大規模なゲノムデータの配列予測因子を学習するために適用している。両方のゲノムを同時に学習することで、ホールドアウト配列やバリアント配列の遺伝子発現予測精度が向上することがわかった。さらに、分子表現型や疾患に関連するヒトの遺伝子変異を解析するために、マウスの調節モデルを適用する新規かつ強力なアプローチを実証している。その結果、遺伝子制御がヒトの疾患にどのように影響するかをより効果的に調べることができるようになりました。

Machine learning algorithms trained to predict the regulatory activity of nucleic acid sequences have revealed principles of gene regulation and guided genetic variation analysis. While the human genome has been extensively annotated and studied, model organisms have been less explored. Model organism genomes offer both additional training sequences and unique annotations describing tissue and cell states unavailable in humans. Here, we develop a strategy to train deep convolutional neural networks simultaneously on multiple genomes and apply it to learn sequence predictors for large compendia of human and mouse data. Training on both genomes improves gene expression prediction accuracy on held out and variant sequences. We further demonstrate a novel and powerful approach to apply mouse regulatory models to analyze human genetic variants associated with molecular phenotypes and disease. Together these techniques unleash thousands of non-human epigenetic and transcriptional profiles toward more effective investigation of how gene regulation affects human disease.