交差給餌は、大腸菌とサルモネラ菌のモデル微生物群集における抗生物質耐性進化の速度とメカニズムを調節することを明らかにした

Cross-feeding modulates the rate and mechanism of antibiotic resistance evolution in a model microbial community of Escherichia coli and Salmonella enterica.

• Elizabeth M Adamowicz
• Michaela Muza
• Jeremy M Chacón
• William R Harcombe

抄録

抗生物質の耐性率が上昇する中、微生物種の相互作用が耐性の進化にどのように影響を与えるかを理解することは非常に重要である。義務的相互作用においては、ある種の生存は（その固有抵抗性にかかわらず）、交差給餌パートナーの抵抗性に依存している。これにより、群集抗生物質の感受性は「最も弱いリンク」種の感受性に設定される。本研究では、義務的な交配関係における最弱リンクのダイナミクスが抗生物質耐性の進化の範囲とメカニズムを制限するという仮説を検証した。2種類の異なる抗生物質の勾配に沿って、義務的な共培養と単培養の対照を実験的に進化させた。それぞれの治療法が抗生物質耐性を増加させる速度を測定し、単培養と共培養で変異が異なるかどうかを調べるために末端集団の配列を決定した。リファンピシンとアンピシリンの両方の治療法において、大腸菌と腸管出血性大腸菌の義務的共培養体では、単培養体よりも抵抗性の発現が遅いことが観察された。また，リファンピシン選択では同様の耐性化機構が観察されたが，アンピシリン選択では共培養株と単培養株では異なる耐性化機構が観察された。特に，S. entericaでは，細胞分裂に必須なタンパク質であるftsIの変異が共培養でのみ発現した。このように、パートナーに依存することで適応速度が遅くなり、後天的な変異の分布を変化させることが可能であることを、簡単な数理モデルを用いて示しました。この結果は、協調的な代謝相互作用が微生物群集における耐性進化の重要なモジュレーターとなりうることを示している。

With antibiotic resistance rates on the rise, it is critical to understand how microbial species interactions influence the evolution of resistance. In obligate mutualisms, the survival of any one species (regardless of its intrinsic resistance) is contingent on the resistance of its cross-feeding partners. This sets the community antibiotic sensitivity at that of the 'weakest link' species. In this study, we tested the hypothesis that weakest link dynamics in an obligate cross-feeding relationship would limit the extent and mechanisms of antibiotic resistance evolution. We experimentally evolved an obligate co-culture and monoculture controls along gradients of two different antibiotics. We measured the rate at which each treatment increased antibiotic resistance, and sequenced terminal populations to question whether mutations differed between mono- and co-cultures. In both rifampicin and ampicillin treatments, we observed that resistance evolved more slowly in obligate co-cultures of E. coli and S. enterica than in monocultures. While we observed similar mechanisms of resistance arising under rifampicin selection, under ampicillin selection different resistance mechanisms arose in co-cultures and monocultures. In particular, mutations in an essential cell division protein, ftsI, arose in S. enterica only in co-culture. A simple mathematical model demonstrated that reliance on a partner is sufficient to slow the rate of adaptation, and can change the distribution of adaptive mutations that are acquired. Our results demonstrate that cooperative metabolic interactions can be an important modulator of resistance evolution in microbial communities.