心筋虚血再灌流障害の病態形成におけるRIPK3制御細胞死経路とネクロプトーシスの役割

The Role of RIPK3-regulated Cell Death Pathways and Necroptosis in the Pathogenesis of Cardiac Ischemia-reperfusion Injury.

• Luo Ying
• Juthipong Benjanuwattra
• Siriporn C Chattipakorn
• Nipon Chattipakorn

抄録

急性心筋梗塞の管理が進歩しているにもかかわらず、急性心筋梗塞は依然として主要な死因の一つである。心外膜冠血流を速やかに回復させることは治療の要であるが、心筋虚血/再灌流（I/R）傷害の結果として、かなりの量の損傷が生じる可能性がある。これまでに、主要な細胞死につながる経路であるアポトーシスが心筋虚血/再灌流障害の原因であることが提案されてきましたが、それにもかかわらず、心筋虚血/再灌流障害の原因となる有力な証拠が存在します。しかしながら、プログラムされた壊死であるネクロプトーシスが心筋損傷と微小循環機能障害の両方に顕著に寄与していることを示唆する有力な証拠が存在します。壊死の主要なメディエーターとして、受容体相互作用型プロテインキナーゼ1（RIPK1）、RIPK3、および混合型キナーゼドメイン様シュードキナーゼ（MLKL）が示されています。RIPK1/RIPK3/MLKL依存性の形質膜破裂がこのプロセスの基本であるという従来の認識に加えて、小胞体ストレスやミトコンドリア断片化などのいくつかのRIPK3関連経路も心臓I/R傷害に関与していることが示唆されている。本レビューでは、心臓I/R傷害におけるネクロプトーシスとRIPK3制御壊死の役割に関するin vitroおよびin vivo研究の報告をまとめ、議論した。さらに、これらのプロセスを標的とした心臓I/R障害を軽減するための介入の可能性についても報告している。これらの先行研究から得られた知見に加えて、心臓のI/R転帰を改善するための最も効果的な薬理学的薬剤を発見するためには、今後の研究が必要である。

Despite advancements in management of acute myocardial infarction, this disease remains one of the leading causes of death. Timely reestablishment of epicardial coronary blood flow is the cornerstone of therapy; however, substantial amount of damage can occur as a consequence of cardiac ischemia/reperfusion (I/R) injury. It has been previously proposed that the pathway leading to major cell death, apoptosis, is responsible for cardiac I/R injury. Nevertheless, there is compelling evidence to suggest that necroptosis, a programmed necrosis, contributes remarkably to both myocardial injury and microcirculatory dysfunction following cardiac I/R injury. Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), RIPK3, and mixed-lineage kinase domain-like pseudokinase (MLKL) are shown as the major mediators of necroptosis. In addition to the traditional perception that RIPK1/RIPK3/MLKL-dependent plasma membrane rupture is fundamental to this process, several RIPK3-related pathways such as endoplasmic reticulum stress and mitochondrial fragmentation have also been implicated in cardiac I/R injury. In this review, reports from both in vitro and in vivo studies regarding the roles of necroptosis and RIPK3-regulated necrosis in cardiac I/R injury have been collectively summarized and discussed. Furthermore, reports on potential interventions targeting these processes to attenuate cardiac I/R insults to the heart have been presented in this review. Future investigations adding to the knowledge obtained from these previous studies are needed in the pursuit of discovering the most effective pharmacological agent to improve cardiac I/R outcomes.

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