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肝臓はノーと言う：トルカポンに代わる安全なカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤の継続的な探索
Liver says no: the ongoing search for safe catechol O-methyltransferase inhibitors to replace tolcapone.
PMID: 32687872 DOI: 10.1016/j.drudis.2020.07.015.
抄録
カテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害薬は、パーキンソン病（PD）の臨床管理において貴重な共同補助薬であり、最近のデータでは、ドーパミン枯渇に関連する他の神経疾患においても治療上の有益性が示唆されている。しかし、トルカポン投与による薬物性肝障害の致死例との関係から、COMT阻害薬は肝障害薬としての悪い評価を受けていました。このように、現在有効に脳に到達する唯一のCOMT阻害薬であるトルカポンに代わる安全なCOMT阻害薬をパイプラインに供給することが急務となっている。最近の研究により、フェノール系および非フェノール系の有望なCOMT阻害剤が開発され、アイソフォーム特異的な標的化を可能にし、古典的なニトロカテコールの毒性学的および薬物動態（PK）の欠点を回避できるようになった。ここでは、過去5年間のこの分野での進歩について述べる。
Catechol O-methyltransferase (COMT) inhibitors are valuable co-adjuvant drugs in the clinical management of Parkinson's disease (PD), and recent data also suggest therapeutic benefits in other neurological disorders associated with dopamine depletion. However, the relationship between tolcapone administration with fatal cases of drug-induced liver damage gave COMT inhibitors a bad reputation as hepatotoxic drugs. Thus, there is a pressing need to feed the pipeline with safe COMT inhibitors to replace tolcapone, the only currently available COMT inhibitor that effectively reaches the brain. Recent efforts led to promising phenolic and nonphenolic COMT inhibitors, which allow isoform-specific targeting and avoid the toxicological and pharmacokinetic (PK) shortcomings of classic nitrocatechols. Here, we describe advances made in this field over the past 5 years.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.