ピロカルピン誘発性神経活動上の仮説リチウム模倣ebselenの効果

Effects of the putative lithium mimetic ebselen on pilocarpine-induced neural activity.

• Nisha Singh
• Florence Serres
• Lilah Toker
• Yeala Sade
• Verity Blackburn
• Ankita Sati Batra
• Adolfo Saiardi
• Galila Agam
• Robert H Belmaker
• Trevor Sharp
• Sridhar R Vasudevan
• Grant C Churchill

抄録

双極性障害の治療に一般的に用いられるリチウムは、ムスカリン作動薬ピロカルピンの発作誘発能力を増強する。リチウムによるこの増強は、ミオイノシトールの投与で反転するため、リチウムの標的として知られているイノシトールモノホスファターゼ（IMPase）の阻害がこの増強を仲介している可能性があると考えられています。最近、私たちは、ebselenがマウスと人間の両方の行動に関して「リチウム模倣薬」であることを実証しました。イブセレンは、インビトロでIMPaseを阻害し、マウスと男性の脳内でin vivoでミオイノシトールを低下させ、イブセレンは、血液脳関門を貫通するリチウム以外のIMPaseの唯一の既知の阻害剤となっています。私たちの目的は、ピロカルピン誘発性発作と神経活動への感作にebselenの効果を決定することでした。我々は、マウスに異なる用量と時間間隔でebselenを投与し、その後、ピロカルピンのサブ発作用量の注射を行った。我々は、主観的発作評価スケールによって、震えを監視することによって、および即時初期遺伝子c-fosの誘導によって、発作と神経活動を評価した。リチウムとは対照的に、イプセレンは発作を誘発するピロカルピンの能力を増強しなかった。予期せぬことに、ebselenはピロカルピン誘発性振戦だけでなく、c-fosのmRNAレベルのピロカルピン誘発性の増加を抑制した。リチウムとebselenの両方が共通のターゲット、IMPaseを阻害するが、唯一のリチウムは、多様な分子標的でのポリファーマコロジーと一致して、ピロカルピン誘発性発作を増強する。我々は、ebselenはピロカルピン誘発性発作を増強し、代わりに、ピロカルピン媒介の神経活性化を減少させないと結論付けている。ムスカリン感作の増強のこの欠如は、臨床的にebselen治療で観察される副作用の欠如のための一つの理由かもしれません。

Lithium, commonly used to treat bipolar disorder, potentiates the ability of the muscarinic agonist pilocarpine to induce seizures in rodents. As this potentiation by lithium is reversed by the administration of myo-inositol, the potentiation may be mediated by inhibition of inositol monophosphatase (IMPase), a known target of lithium. Recently, we demonstrated that ebselen is a 'lithium mimetic' in regard to behaviours in both mice and man. Ebselen inhibits IMPase in vitro and lowers myo-inositol in vivo in the brains of mice and men, making ebselen the only known inhibitor of IMPase, other than lithium, that penetrates the blood-brain barrier. Our objective was to determine the effects of ebselen on sensitization to pilocarpine-induced seizures and neural activity. We administered ebselen at different doses and time intervals to mice, followed by injection of a sub-seizure dose of pilocarpine. We assessed seizure and neural activity by a subjective seizure rating scale, by monitoring tremors, and by induction of the immediate early gene c-fos. In contrast to lithium, ebselen did not potentiate the ability of pilocarpine to induce seizures. Unexpectedly, ebselen inhibited pilocarpine-induced tremor as well as pilocarpine-induced increases in c-fos mRNA levels. Both lithium and ebselen inhibit a common target, IMPase, but only lithium potentiates pilocarpine-induced seizures, consistent with their polypharmacology at diverse molecular targets. We conclude that ebselen does not potentiate pilocarpine-induced seizures and instead, reduces pilocarpine-mediated neural activation. This lack of potentiation of muscarinic sensitization may be one reason for the lack of side-effects observed with ebselen treatment clinically.

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