がん治療のための酸感受性PEG化パクリタキセルプロドラッグナノ粒子。抗腫瘍効果に及ぼすPEG長の影響

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J Control Release.2020 Jul;S0168-3659(20)30406-5. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.07.022.Epub 2020-07-17.

がん治療のための酸感受性PEG化パクリタキセルプロドラッグナノ粒子。抗腫瘍効果に及ぼすPEG長の影響

Acid-sensitive PEGylated paclitaxel prodrug nanoparticles for cancer therapy: Effect of PEG length on antitumor efficacy.

Jingqing Mu
Haiping Zhong
Hui Zou
Tao Liu
Na Yu
Xi Zhang
Zunkai Xu
Ziqi Chen
Shutao Guo

PMID: 32687940 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.022.

抄録

パクリタキセルは最も広く使用されている抗がん剤の一つであるが、強い副作用と低いバイオアベイラビリティーがその臨床効果を制限している。これらの問題を解決するためには、腫瘍微小環境応答性プロドラッグの使用が有望であり、そのようなプロドラッグからのパクリタキセルの腫瘍内での効率的な放出を達成するためには、スマートな連結が重要である。ここでは、酸応答性アセトンベースの非環状ケタール連結を用いて、ポリエチレングリコール（PEG）の長さが異なるパクリタキセルプロドラッグを構築している。PEG化されたアセトンベースの非環状ケタール結合を有するパクリタキセルプロドラッグ（PKP）は、通常の生理的環境では安定であったが、腫瘍内の弱酸性環境では急速にパクリタキセルを放出するナノ粒子に自己組織化した。PEGの長さはPKPナノ粒子のサイズと臨界ミセル濃度にかなりの影響を与え、それによってPKPナノ粒子のプロドラッグ加水分解速度、薬物動態、生体内分布、抗腫瘍活性に影響を与えた。A2780異種移植マウスモデルにおいて、PKPナノ粒子はタキソールに対して薬物動態が改善され、優れた抗腫瘍効果を示した。この結果は、非環状ケタールをベースとしたプロドラッグが酸応答性抗がん剤ナノメディシンの開発に有用であることを示している。

Paclitaxel is one of the most widely used anticancer agents, but strong side effects and low bioavailability limit its clinical efficacy. The use of tumor microenvironment-responsive prodrugs is promising to solve these problems, and a smart linkage is crucial to achieve the efficient release of paclitaxel from such prodrugs in tumor. Herein, an acid-responsive acetone-based acyclic ketal linkage is used to construct paclitaxel prodrugs with different length of poly(ethylene glycol) (PEG). The PEGylated acetone-based acyclic-ketal-linked prodrugs of paclitaxel (PKPs) self-assembled into nanoparticles that were stable in normal physiological environment but released paclitaxel rapidly in mildly acidic environment in tumor. The length of PEG had considerable impact on size and critical micelle concentration of PKP nanoparticles, thereby affecting prodrug hydrolysis kinetics, pharmacokinetics, biodistribution, and antitumor activity for PKP nanoparticles. In an A2780 xenograft mouse model, PKP nanoparticles displayed improved pharmacokinetics and superior antitumor efficacy against Taxol. Our results demonstrate that acyclic-ketal-based prodrugs are useful for the development of acid-responsive anticancer nanomedicines.