3D-QSAR、分子ドッキング、分子動力学シミュレーションを用いて、新規な(5-イミダゾール-2-イル-4-フェニルピリミジン-2-イル)2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミン誘導体のグリコーゲン合成キナーゼ3阻害剤としてのインシリコデザインを行った

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Comput Biol Chem.2020 Jul;88:107328. S1476-9271(20)30643-5. doi: 10.1016/j.compbiolchem.2020.107328.Epub 2020-07-04.

3D-QSAR、分子ドッキング、分子動力学シミュレーションを用いて、新規な(5-イミダゾール-2-イル-4-フェニルピリミジン-2-イル)2-(2-ピリジルアミノ)エチルアミン誘導体のグリコーゲン合成キナーゼ3阻害剤としてのインシリコデザインを行った

In silico design novel (5-imidazol-2-yl-4-phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amine derivatives as inhibitors for glycogen synthase kinase 3 based on 3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulation.

Qingxiu He
Chu Han
Guangping Li
Haiqiong Guo
Yuxuan Wang
Yong Hu
Zhihua Lin
Yuanqiang Wang

PMID: 32688011 DOI: 10.1016/j.compbiolchem.2020.107328.

抄録

グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）は、グルコース調節、細胞分化、神経細胞機能、細胞アポトーシスなど様々な機能を持つ細胞内キナーゼの一つです。また、2型糖尿病やアルツハイマー病の治療薬としても注目されています。本研究では、79種のGSK-3阻害薬（5-イミダゾール-2-イル-4-フェニルピリミジン-2-イル）[2-(2-ピリジルアミノ)エチル]アミンを用いて、3次元定量的構造活性相関（3D-QSAR）、分子ドッキング、分子動力学（MD）を含む統合的な計算科学的研究を実施しました。本論文では、比較分子場分析(CoMFA)法と比較分子類似度指数分析(CoMSIA)法を用いて3D-QSARを構築した。その結果、CoMFAモデル(q=0.743、r=0.980)とCoMSIAモデル(q=0.813、r=0.976)は安定で信頼性の高い予測能力を有していることがわかった。静電場とH結合ドナー場はモデルにおいて重要な役割を果たしている。モデルの等高線マップは、化合物の活性と三次元構造の関係を視覚的に示した。分子ドッキングを用いて、GSK-3の活性部位の鍵となるアミノ酸残基を同定し、リガンドとの結合モードを調べた。3次元QSARモデル、コンターマップ、GSK-3と阻害剤との結合特性に基づいて、良好な活性とADME/Tプロファイルを有する10の新規化合物を設計した。分子動力学シミュレーションの結果、活性部位に位置するIle62, Val70, Lys85がGSK-3と阻害剤との複合体に重要な役割を果たしていることが確認された。これらの結果は、高い活性を持つGSK-3阻害剤を設計する上で重要な情報を提供する可能性がある。

Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) is a member of cellular kinase with various functions, such as glucose regulation, cellular differentiation, neuronal function and cell apoptosis. It has been proved as an important therapeutic target in type 2 diabetes mellitus and Alzheimer's disease. To better understand their structure-activity relationships and mechanism of action, an integrated computational study, including three dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR), molecular docking, and molecular dynamics (MD), was performed on 79 (5-Imidazol-2-yl-4-phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amine GSK-3 inhibitors. In this paper, we constructed 3D-QSAR using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity index analysis (CoMSIA) method. The results showed that the CoMFA model (q = 0.743,  r = 0.980) and the CoMSIA model (q = 0.813,  r = 0.976) had stable and reliable predictive ability. The electrostatic and H-bond donor fields play important roles in the models. The contour maps of the model visually showed the relationship between the activity of compounds and their three-dimensional structure. Molecular docking was used to identify the key amino acid residues at the active site of GSK-3 and explore its binding mode with ligands. Based on 3D-QSAR models, contour maps and the binding feature between GSK-3 and inhibitor, we designed 10 novel compounds with good potential activity and ADME/T profile. Molecular dynamics simulation results validated that Ile62, Val70 and Lys85 located in the active site play a key role for GSK-3 complexed with inhibitors. These results might provide important information for designing GSK-3 inhibitors with high activity.