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雄性ラットにおける慢性リチウム投与後の運動衝動性の低下は、眼窩前頭前皮質の炎症性サイトカインレベルの低下と関連している
Decreased motor impulsivity following chronic lithium treatment in male rats is associated with reduced levels of pro-inflammatory cytokines in the orbitofrontal cortex.
PMID: 32688024 DOI: 10.1016/j.bbi.2020.07.018.
抄録
双極性障害（BD）の症状の重症度と自殺リスクの両方を軽減するリチウムの有効性は、衝動性を軽減する能力を反映している可能性がある。免疫マーカーの変化は双極性障害および自殺傾向と関連しているが、症状発現における正確な役割は未だ不明である。また、リチウムは末梢および中枢神経系の炎症性サイトカインのレベルを低下させ、そのような変化が治療効果と関連していることが示唆されている。しかし、因果関係の問題は臨床データだけでは推し量ることが難しい。ここでは、我々は衝動性、注意力とモチベーションの側面を測定するよく検証されたオペラント行動タスクである5選択連続反応時間タスク（5CSRTT）のラットのパフォーマンスに慢性的な食事性リチウム治療の効果を調査した。雄のロングエバンスラットは、行動試験中に、0.3％のLiCl（n=13）、または同等の対照飼料（n=16）を補充した食事を受けた。衝動性の変化が有意になった時点で、血液と脳組織のサンプルを用いて幅広いサイトカインの測定を行った。12週間後、慢性的なリチウム投与により、5CSRTTの早期反応の指標となる運動衝動性のレベルが低下したが、持続的な注意力と意欲の指標には影響がなかった。この時点でリチウム投与ラットでは、IL-1β、IL-10、RANTES（CCL-5）の血漿レベルが低下していた。また、IL-1β、IL-6、RANTESはリチウム投与ラットの眼窩前頭前野で選択的に減少したが、内側前頭前野と後頭核のサイトカインレベルは対照者と同程度であった。これらの結果は、リチウムが神経細胞活動、特に眼窩前頭前野皮質内の神経細胞活動に対する炎症性シグナルの影響を最小限に抑えることで、臨床集団における衝動制御障害を改善する可能性があるという仮説と一致している。
Lithium's efficacy in reducing both symptom severity in bipolar disorder (BD) and suicide risk across clinical populations may reflect its ability to reduce impulsivity. Changes in immune markers are associated with BD and suicidality yet their exact role in symptom expression remains unknown. Evidence also suggests that lithium may decrease levels of proinflammatory cytokines in the periphery and central nervous system, and that such changes are related to its therapeutic efficacy. However, issues of cause and effect are hard to infer from clinical data alone. Here, we investigated the effects of chronic dietary lithium treatment on rats' performance of the 5-Choice Serial Reaction Time Task (5CSRTT), a well-validated operant behavioural task measuring aspects of impulsivity, attention and motivation. Male Long-Evans rats received a diet supplemented with 0.3% LiCl (n=13), or the equivalent control diet (n=16), during behavioural testing. Blood and brain tissue samples were assayed for a wide range of cytokines once any changes in impulsivity became significant. After 12 weeks, chronic lithium treatment reduced levels of motor impulsivity, as indexed by premature responses in the 5CSRTT; measures of sustained attention and motivation were unaffected. Plasma levels of IL-1β, IL-10 and RANTES (CCL-5) were reduced in lithium-treated rats at this time point. IL-1β, IL-6 and RANTES were also reduced selectively within the orbitofrontal cortex of lithium-treated rats, whereas cytokine levels in the medial prefrontal cortex and nucleus accumbens were comparable with control subjects. These results are consistent with the hypothesis that lithium may improve impulse control deficits in clinical populations by minimising the effects of proinflammatory signalling on neuronal activity, particularly within the orbitofrontal cortex.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.