背側線条体におけるミクログリアの活性化は、Cyldノックアウトマウスの不安様行動に関与していることを明らかにした

Microglial activation in the dorsal striatum participates in anxiety-like behavior in Cyld knockout mice.

• Yuan-Yuan Han
• Kai Jin
• Qi-Sheng Pan
• Bo Li
• Zhuo-Qing Wu
• Lin Gan
• Li Yang
• Cheng Long

抄録

主に免疫応答や炎症に関与するCYLDリジン63デユビキチナーゼ（CYLD）は、脳、特に背側線条体で高発現しているが、脳内でのCYLDの生理的機能は未解明のままである。本研究では、CYLD遺伝子をノックアウトした場合の運動活動や抑うつ様・不安様行動など、背側線条体に関連する行動への影響を調べた。本研究では、背側線条体におけるミクログリアとインターロイキン-1βや腫瘍壊死因子（TNF）αなどの炎症性サイトカインを評価し、その機序を明らかにした。Cyldノックアウトマウスは不安様行動を示したが、運動障害や抑うつ様行動は認められなかった。Cyldマウスの背側線条体では、ミクログリアが活性化され、IL-1 βとTNF-αのmRNAレベルがCyldマウスと比較して増加した。ミクログリアモジュレーターであるミノサイクリンは、Cyldマウスの背側線条体における不安様行動、ミクログリアの活性化、IL-1 βおよびTNF-αのmRNAおよびタンパク質レベルの上昇を部分的に逆転させた。これらの結果をまとめると、ミクログリア活性化につながるCyldノックアウトはIL-1 βおよびTNF-αの発現を促進し、不安の病態生理において重要な経路として機能していることが示唆される。

CYLD lysine 63 deubiquitinase (CYLD), that is mainly involved in immune responses and inflammation, is expressed at high levels in the brain, especially in the dorsal striatum, but its physiological function of CYLD in the brain remains unexplored. The present study investigated the effect of Cyld gene knockout on behavior relevant to the dorsal striatum, such as motor activity and depression-like and anxiety-like behavior. Microglia and the pro-inflammatory cytokines including interleukin (IL)-1 β and tumor necrosis factor (TNF)- α were evaluated in the dorsal striatum to elucidate the underlying mechanism. Cyld knockout (Cyld) mice exhibited anxiety-like behavior, but not motor deficits or depression-like behavior. Microglia were activated and the mRNA levels of IL-1 β and TNF- α were increased in the dorsal striatum of Cyld mice compared to Cyld mice. The microglial modulator minocycline partially reversed the anxiety-like behavior, microglial activation and increase in IL-1 β and TNF- α mRNA and protein levels in the dorsal striatum of Cyld mice. Collectively, these results suggest that Cyld knockout leading to microglial activation promotes IL-1 β and TNF- α expression and acts as a critical pathway in the pathophysiology of anxiety.

Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.