EXOME REPORT：臨床診断でFragile X症候群が疑われ，CGGリピートの拡大を認めない患者におけるFMR1遺伝子の2つの新規遺伝子内変異

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Eur J Med Genet.2020 Jul;:104010. S1769-7212(19)30794-3. doi: 10.1016/j.ejmg.2020.104010.Epub 2020-07-17.

EXOME REPORT：臨床診断でFragile X症候群が疑われ，CGGリピートの拡大を認めない患者におけるFMR1遺伝子の2つの新規遺伝子内変異

EXOME REPORT: Two novel intragenic variants in the FMR1 gene in patients with suspect clinical diagnosis of Fragile X syndrome and no CGG repeat expansion.

Renee Carroll
Marie Shaw
Maria Arvio
Alison Gardner
Raman Kumar
Bree Hodgson
Sarah Heron
Fiona McKenzie
Irma Järvelä
Jozef Gecz

PMID: 32688058 DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104010.

抄録

Fragile-X症候群（FXS）の主要かつ最もよく研究されている遺伝的原因は、FMR1遺伝子の5'-UTRにおけるCGGリピートの拡大である。この拡大のための定期的な検査は世界中で行われています。全体的に、FXSを説明する遺伝子内変異は少ない。この事実は、診断の場においても、全エクソーム（WES）および全ゲノム（WGS）シークエンシングのより体系的な適用によって、より多くの問題が解決されるようになってきている。ここでは、FXSが臨床的に疑われ、CGGリピート拡大を認めないプローブランドからなる2つのファミリーを報告する。WES/WGSを用いて、両家系においてFMR1のコード領域内に欠失性のある変異を同定した。フィンランドのある家族では、FMR1のエクソン11に複雑なindel c.1021-1028delinsTATTGGを同定し、これはフレームシフトと早期終結コドン（PTC）、p.Asn341Tyrfs*7をもたらした。また、この遺児の細胞株を用いたmRNAとタンパク質の追跡調査の結果、FMR1のmRNAレベルは変化していないものの、Fragile X Mental Retardation 1 Protein (FMRP)は検出されないことが明らかになりました。さらに、オーストラリアのある家族において、FMR1のエクソン10のアクセプタースプライス部位に影響を与える変異体c.881-1G>Tを同定した。これらの知見は、特にFXSの臨床的特徴を有し、CGGリピート拡大が確認されていない症例において、FMR1の遺伝子内変異検査の重要性を強調するものである。

The major and most well-studied genetic cause of Fragile-X syndrome (FXS) is expansion of a CGG repeat in the 5'-UTR of the FMR1 gene. Routine testing for this expansion is performed globally. Overall, there is a paucity of intragenic variants explaining FXS, a fact which is being addressed by a more systematic application of whole exome (WES) and whole genome (WGS) sequencing, even in the diagnostic setting. Here we report two families comprising probands with a clinical suspicion of FXS and no CGG repeat expansions. Using WES/WGS we identified deleterious variants within the coding region of FMR1 in both families. In a family from Finland we identified a complex indel c.1021-1028delinsTATTGG in exon 11 of FMR1 which gives rise to a frameshift and a premature termination codon (PTC), p.Asn341Tyrfs*7. Follow-up mRNA and protein studies on a cell line from the proband revealed that although the mRNA levels of FMR1 were not altered, Fragile X Mental Retardation 1 Protein (FMRP) was undetectable. Additionally, we identified a variant, c.881-1G > T, affecting the canonical acceptor splice site of exon 10 of FMR1 in an Australian family. Our findings reinforce the importance of intragenic FMR1 variant testing, particularly in cases with clinical features of FXS and no CGG repeat expansions identified.