ビスフォスフォネートと乳癌-慎重な緩和から救命へ

Bisphosphonates and breast cancer - From cautious palliation to saving lives.

抄録

骨転移は乳癌によく見られ、骨折、激痛、神経圧迫、高カルシウム血症など、かなりの罹患率を引き起こす可能性がある。転移性乳癌患者に対する集学的治療の発展とともに、ビスフォスフォネート製剤、さらに最近ではデノスマブの使用は、多くの患者にとって進行乳癌の経過を一変させ、骨格合併症の大幅な減少、骨疼痛の軽減、QOLの改善をもたらしました。さらに、骨髄微小環境は癌の播種に必要な転移過程に非常に密接に関与しているため、術後補助療法としてのビスフォスフォネートの使用は、過去25年間にわたり、多くの無作為化試験で広範囲に研究されてきた。現在では、ビスフォスフォネート製剤が早期乳癌の閉経後女性における骨への転移と死亡率を有意に減少させるという明確なエビデンスが得られている。閉経後乳癌の異なる生物学的サブグループにおいても、ゾレドロネート静注やイバンドロネート経口投与などの窒素含有ビスフォスフォネートの使用と、非窒素含有剤であるクロドロネート経口投与とで、有効性は同様であるように思われる。乳癌におけるビスフォスフォネートの役割の進化について、特にパミドロネートとゾレドロネートに焦点を当てながら、1970年代から現在に至るまでの長く曲がりくねった開発の道のりを概説し、その途中のセレンディピティな発見、「幸運な出来事」、規制上の決定について概説する。

Bone metastases are common in breast cancer and may cause considerable morbidity including fractures, severe pain, nerve compression and hypercalcaemia. Alongside developments in the multidisciplinary management for patients with metastatic breast cancer, the use of bisphosphonates, and more recently denosumab, has transformed the course of advanced breast cancer for many patients resulting in a major reduction in skeletal complications, reduced bone pain and improved quality of life. Additionally, because the bone marrow microenvironment is so intimately involved in the metastatic processes required for cancer dissemination, the use of adjuvant bisphosphonates has been studied extensively over the past 25 years in many randomised trials. We now have clear evidence that bisphosphonates significantly reduce both metastasis to bone and mortality in postmenopausal women with early breast cancer. Efficacy seems similar across different biological subgroups of postmenopausal breast cancer with the use of either a nitrogen-containing bisphosphonate such as intravenous zoledronate or daily oral ibandronate as well as the non-nitrogen containing agent, daily oral clodronate. In this overview of evolving role of bisphosphonates in breast cancer, focussing particularly on pamidronate and zoledronate, the long winding development road from the 1970s through to the present day is described and some of the serendipitous findings, "lucky breaks" and regulatory decisions along the way outlined.