古典的ファブリー病の男性患者における組換えα-ガラクトシダーゼAに対する抗薬剤抗体の発現を予測する

Predicting the Development of Anti-Drug Antibodies against Recombinant alpha-Galactosidase A in Male Patients with Classical Fabry Disease.

• Sanne J van der Veen
• Wytze J Vlietstra
• Laura van Dussen
• André B P van Kuilenburg
• Marcel G W Dijkgraaf
• Malte Lenders
• Eva Brand
• Christoph Wanner
• Derralynn Hughes
• Perry M Elliott
• Carla E M Hollak
• Mirjam Langeveld

抄録

ファブリー病（FD）は、主に腎、心、脳の合併症を引き起こす、X連鎖性の希少なリソソーム蓄積疾患です。組換えα-ガラクトシダーゼAを用いた酵素補充療法（ERT）が行われているが、古典的ファブリー病の男性患者の約50％に阻害性抗薬物抗体（iADA）が出現し、生化学的反応の低下や腎機能の低下が加速すると言われている。いったん免疫が生じるとiADAは持続する傾向があり、忍容性を得るのは困難です。ここでは、欧州の3つの施設でERT治療を受けた120名の古典的男性FD患者の既存データを用いて、FDにおけるiADA発症の治療前予測モデルを開発しました。その結果、α-ガラクトシダーゼA遺伝子のナンセンスおよびフレームシフト変異（＝0.05）、ベースライン時の血漿中lysoGb3の高値（＜0.001）、初回治療としてのアガルシダーゼβ（＝0.006）が、iADA発症と有意に関連することがわかりました。複数の変数を用いたランダムフォレストモデルの予測性能（AUC-ROC：0.77）と、有意に関連する3つの変数を用いたロジスティック回帰（LR）モデルの予測性能（AUC-ROC：0.77）を比較しました。LRモデルは、治療開始前の個々のFD患者のiADAリスクを判断するために使用することができます。これにより、iADA発症リスクを最小限に抑えるために、どのような患者に対して治療法や免疫調整法の調整を検討すべきかを判断することができます。

Fabry Disease (FD) is a rare, X-linked, lysosomal storage disease that mainly causes renal, cardiac and cerebral complications. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-galactosidase A is available, but approximately 50% of male patients with classical FD develop inhibiting anti-drug antibodies (iADAs) that lead to reduced biochemical responses and an accelerated loss of renal function. Once immunization has occurred, iADAs tend to persist and tolerization is hard to achieve. Here we developed a pre-treatment prediction model for iADA development in FD using existing data from 120 classical male FD patients from three European centers, treated with ERT. We found that nonsense and frameshift mutations in the α-galactosidase A gene ( = 0.05), higher plasma lysoGb3 at baseline ( < 0.001) and agalsidase beta as first treatment ( = 0.006) were significantly associated with iADA development. Prediction performance of a Random Forest model, using multiple variables (AUC-ROC: 0.77) was compared to a logistic regression (LR) model using the three significantly associated variables (AUC-ROC: 0.77). The LR model can be used to determine iADA risk in individual FD patients prior to treatment initiation. This helps to determine in which patients adjusted treatment and/or immunomodulatory regimes may be considered to minimize iADA development risk.