末梢血DNAメチル化クロックを用いたA/T/N型アルツハイマー病脳脊髄液バイオマーカー予測の試み

Attempt to Predict A/T/N-Based Alzheimer's Disease Cerebrospinal Fluid Biomarkers Using a Peripheral Blood DNA Methylation Clock.

抄録

背景:

加齢はアルツハイマー病（AD）発症の最も強い危険因子であるが、血液細胞のDNAメチル化（DNAme）状態に対する生物学的加齢の影響を反映する血中DNAメチル化時計が、中枢神経系（CNS）におけるAD病態の代替バイオマーカーとして使用できるかどうかは依然として不明である。

BACKGROUND: Although aging is the strongest risk factor for the development of Alzheimer's disease (AD), it remains uncertain if the blood DNA methylation clock, which reflects the effect of biological aging on DNA methylation (DNAme) status of blood cells, may be used as a surrogate biomarker for AD pathology in the central nervous system (CNS).

目的:

我々は、血液細胞の老化促進を利用した予測対象として、A/T/Nに基づくADバイオマーカーを予測する実用的なモデルを開発することを目的とした。

OBJECTIVE: We aimed to develop a practical model to predict for A/T/N-based AD biomarkers as the prediction targets using the aging acceleration of blood cells.

方法:

血液DNAメチル化マイクロアレイ（Illumina HumanMethylation EPIC Beadchips）と脳脊髄液（CSF）ADバイオマーカー（A、t-tau、p-tau）を同時に記録した北米ADNI研究参加者（＝317人）のデータを入手した。A（CSFのA低下）、T（CSFのp-tau上昇）、N（CSFのt-tau上昇）の二値状態（+または-）を予測するために、機械学習を実施するためにメチル化クロックを計算した。モデルの予測性能は、ADNI内のテストサブセットにおける曲線下面積（AUC）によって評価された。

METHODS: We obtained data of North American ADNI study participants ( = 317) whose blood DNA methylation microarray (Illumina HumanMethylation EPIC Beadchips) and cerebrospinal fluid (CSF) AD biomarkers (A, t-tau, and p-tau) were recorded simultaneously. Methylation clock was calculated to conduct machine learning, in order to predict binary statuses (+ or -) for A (corresponding to the lowered CSF A), T (the elevated CSF p-tau), or N (the elevated CSF t-tau). The predictive performance of the models was evaluated by area under curve (AUC) in the test subset within ADNI.

結果:

317検体のうち、194検体（61.2％）がA+、247検体（77.9％）がT+、104検体（32.8％）がN+であった。血液中の加齢加速の程度は、遺伝子型や他の共変量で調整した後でも、CSFのA値と弱い正の相関を示した。しかし、A+、T+、N+のいずれにおいても、加齢加速度によるモデルの予測能向上への寄与は有意ではなかった。

RESULTS: Among the 317 included samples, 194 (61.2%) were A+, 247 (77.9%) were T+, and 104 (32.8%) were N+. The degree of blood aging acceleration showed weak positive correlation with the CSF A levels, even after adjustment with genotype and other covariates. However, the contribution of aging acceleration to improve the predictive performance of models was not significant for any of A+, T+, or N+.

結論:

我々の探索的な試みでは、末梢血細胞のメチル化時計が、A/T/Nに基づくADのCSFバイオマーカーの予測因子として実質的に有用であることを証明することはできなかった。メチル化時計を含む血中DNAmeシグネチャーが、ADの根本的なアミロイド、タウまたは神経変性の病態を検出する上で実質的に有用であるかどうかを決定するために、さらなる追加研究を行うべきである。

CONCLUSION: Our exploratory attempts could not demonstrate the substantial utility of the peripheral blood cells' methylation clock as a predictor for A/T/N-based CSF biomarkers of AD, and further additional work should be conducted to determine whether the blood DNAme signatures including methylation clock have substantial utility in detecting underlying amyloid, tau or neurodegeneration pathology of AD.