間接的なγ-アミノ酪酸（GABA）受容体アゴニストであるギャバキュリンによる正覚反射の消失は、下行性の鎮痛経路を阻害する可能性がある

The indirect γ-aminobutyric acid (GABA) receptor agonist gabaculine-induced loss of the righting reflex may inhibit the descending analgesic pathway.

• Yuya Ogawa
• Masahiro Irifune
• Akari Mukai
• Yoshitaka Shimizu
• Mitsuru Doi
• Kana Oue
• Mitsuhiro Yoshida
• Takashi Kanematsu
• Norimitsu Morioka
• Yoshihiro Nakata
• Norio Sakai

抄録

脊髄では、γ-アミノ酪酸（GABA）介在ニューロンが抗侵害受容に必須の役割を果たしている。しかし、GABAのすべての作用が脊髄上レベルでの抗侵害受容に有利に働くわけではない。我々は以前、シナプス間隙に内因性GABAを増加させるgabaculineが、催眠の指標の一つである右方向への反射の消失（LORR）を誘導するが、侵害刺激に対する無動は誘導しないことを報告した。ゆっくりとした痛みはC線維を介して脊髄に伝えられ、その末端からサブスタンスP（SP）の放出を喚起する。しかし、gabaculineの抗侵害受容作用についてはまだ不明である。本研究では、下行性鎮痛経路の促進を介して作用するオピオイドのモルヒネやα-アドレナリン受容体アゴニストのデクスメデトミジンの鎮痛効果が、ギャバキュリンによるLORRの影響を受けるかどうかを検討した。また、培養後根神経節（DRG）ニューロンからのSP放出に対するGABA受容体アゴニストの影響も探った。すべての薬剤はマウスに全身投与された。抗侵害受容性を評価するために、侵害受容反応の消失（鎮痛）と無動を評価した。ラットからDRG細胞を分離した。Gabaculineは鎮痛作用を示さなかった。モルヒネまたはデクスメデトミジンとガバキュリンの併用により無動状態が誘発されたが、無動状態を誘発するために必要な各薬剤の用量は、鎮痛を誘発するために必要な用量よりもはるかに高かった。カプサイシンはDRG細胞からのSP放出を有意に増加させたが、高濃度（1mM）のGABA受容体アゴニストであるムシモル、プロポフォール、ガボキサドール、バクロフェンはカプサイシンによるSP放出を抑制しなかったことから、これらの抗侵害受容作用はこのメカニズムによるものではないと考えられた。このように、ガバクリンによるLORRは下行性の鎮痛経路を阻害する可能性がある。

In the spinal cord, γ-aminobutyric acid (GABA) interneurons play an essential role in antinociception. However, not all actions of GABA favor antinociception at the supraspinal level. We previously reported that gabaculine, which increases endogenous GABA in the synaptic clefts, induces loss of the righting reflex (LORR) that is one indicator of hypnosis, but not immobility in response to noxious stimulus. A slow pain is transmitted to the spinal cord via C fibers and evokes substance P (SP) release from their terminals. However, the antinociceptive effects of gabaculine are still unknown. Our study examined whether the analgesic effects of the opioid morphine or the α-adrenoceptor agonist dexmedetomidine, whose actions are mediated through facilitation of the descending analgesic pathway, are affected by gabaculine-induced LORR. We also explored the effects of GABA receptor agonists on SP release from cultured dorsal root ganglion (DRG) neurons. All drugs were administered systemically to mice. To assess antinociception, loss of nociceptive response (analgesia) and immobility were evaluated. DRG cells were dissected from rats. Gabaculine produced no analgesia. Either morphine or dexmedetomidine in combination with gabaculine induced immobility; however, the doses of each drug required to induce immobility were much higher than those required to induce analgesia. Capsaicin significantly increased SP release from DRG cells, but a high concentration (1 mM) of the GABA receptor agonist muscimol, propofol, gaboxadol, or baclofen did not inhibit the capsaicin-induced SP release, suggesting that their antinociceptive effects were not through this mechanism. Thus, the gabaculine-induced LORR may inhibit the descending analgesic pathway.

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