骨膜細胞におけるFGFR3が骨修復における軟骨から骨への変換を促進する

FGFR3 in Periosteal Cells Drives Cartilage-to-Bone Transformation in Bone Repair.

抄録

骨も含め、体内のほとんどの臓器や組織は、傷害を受けた後、内因性の成体幹細胞／前駆細胞が活性化し、傷害を受けた組織と入れ替わることで修復される。骨格修復障害における内因性幹細胞／前駆細胞の本質的な機能不全は、まだ十分に理解されていない。ここでは、Prx1由来の骨格幹／前駆細胞におけるFgfr3の過剰活性化変異が、骨折の癒合不全を引き起こすことを報告する。我々は、Fgfr3変異を有する骨膜細胞（PC）は、骨形成および軟骨形成系譜に関与することができるが、移植後、軟骨細胞の終末肥大および偽関節の原因となる骨への形質転換を起こさないことを示した。その代わりに、Prx1;Fgfr3 PCは線維軟骨と線維症を生じる。逆に、Prx1;Fgfr3マウスの骨折部位に移植された野生型PCは、肥大した軟骨を骨に移行させ、骨折の整復を可能にした。この結果から、軟骨から骨への転換は骨修復に必要なステップであり、PC内のFGFR3シグナル伝達はこの転換の重要な制御因子であることが明らかになった。

Most organs and tissues in the body, including bone, can repair after an injury due to the activation of endogenous adult stem/progenitor cells to replace the damaged tissue. Inherent dysfunctions of the endogenous stem/progenitor cells in skeletal repair disorders are still poorly understood. Here, we report that Fgfr3 over-activating mutation in Prx1-derived skeletal stem/progenitor cells leads to failure of fracture consolidation. We show that periosteal cells (PCs) carrying the Fgfr3 mutation can engage in osteogenic and chondrogenic lineages, but following transplantation do not undergo terminal chondrocyte hypertrophy and transformation into bone causing pseudarthrosis. Instead, Prx1;Fgfr3 PCs give rise to fibrocartilage and fibrosis. Conversely, wild-type PCs transplanted at the fracture site of Prx1;Fgfr3 mice allow hypertrophic cartilage transition to bone and permit fracture consolidation. The results thus highlight cartilage-to-bone transformation as a necessary step for bone repair and FGFR3 signaling within PCs as a key regulator of this transformation.