Covid-19におけるussusceptive angiogenesis：その意義についての仮説とFGF2の可能性に焦点を当てる

Intussusceptive angiogenesis in Covid-19: hypothesis on the significance and focus on the possible role of FGF2.

• Simone Meini
• Tommaso Giani
• Carlo Tascini

抄録

ヒト間質性肺疾患の発症と進行における血管新生の役割に関する関心が高まっており、従来の萌芽（SA）と非萌芽性間欠性血管新生（IA）は、特定の肺損傷パターンにおいて異なる表現がなされている。血管新生の重要な調節因子としてのウイルスの役割は、数年前から知られている。Covid-19で死亡した患者の肺では，IAのメカニズムを介して血管新生が有意に亢進していることが報告されており，血管新生関連遺伝子のうち，線維芽細胞増殖因子2（FGF2）がアップレギュレートされていることが明らかになっている．これらの知見は興味をそそるものである。FGF2はいくつかのウイルス感染症で役割を果たしており、そのアップレギュレーションはMERS-CoVによる肺細胞の高度な溶解性複製サイクルに重要な強力なアポトーシス反応に関与している。また、FGF2は肺内柱形成に重要なペリサイトや内皮に作用してIAを調節する役割も担っており、FGF2誘導血管新生は炎症や低酸素によって促進される可能性があると考えられている。IAはSAよりも高速で効率的なプロセスであり、冗長または非効率的な血管の剪定を介して血管リモデリングを調節することができる。その結果、Covid-19で観察された広範な内皮炎や肺胞毛細血管の微小血栓症に対して、IAは機能的な血管叢を回復させる機能を持っているのではないかと推測される。抗血管内皮増殖因子（抗VEGF）戦略は、重症で重篤なCovid-19患者の治療のために現在研究されているが、FGF2とその発現および／またはシグナル伝達は、有望な標的となり得る。

The interest on the role of angiogenesis in the pathogenesis and progression of human interstitial lung diseases is growing, with conventional sprouting (SA) and non-sprouting intussusceptive angiogenesis (IA) being differently represented in specific pulmonary injury patterns. The role of viruses as key regulators of angiogenesis is known for several years. A significantly enhanced amount of new vessel growth, through a mechanism of IA, has been reported in lungs of patients who died from Covid-19; among the angiogenesis-related genes, fibroblast growth factor 2 (FGF2) was found to be upregulated. These findings are intriguing. FGF2 plays a role in some viral infections: the upregulation is involved in the MERS-CoV-induced strong apoptotic response crucial for its highly lytic replication cycle in lung cells, whereas FGF2 is protective against the acute lung injury induced by H1N1 influenza virus, improving the lung wet-to-dry weight ratio. FGF2 plays a role also in regulating IA, acting on pericytes (crucial for the formation of intraluminal pillars), and endothelium, and FGF2-induced angiogenesis may be promoted by inflammation and hypoxia. IA is a faster and probably more efficient process than SA, able to modulate vascular remodeling through pruning of redundant or inefficient blood vessels. We can speculate that IA might have the function of restoring a functional vascular plexus consequently to extensive endothelialitis and alveolar capillary micro-thrombosis observed in Covid-19. Anti-Vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) strategies are currently investigated for treatment of severe and critically ill Covid-19 patients, but also FGF2, and its expression and/or signaling, might represent a promising target.