家族性アンダーソン・ファブリー病の血管機能および血圧に対するアガルシダーゼβ投与の効果

Effects of agalsidase-β administration on vascular function and blood pressure in familial Anderson-Fabry disease.

• Cosimo Andrea Stamerra
• Martina De Feo
• Vanessa Castelli
• Michele d'Angelo
• Annamaria Cimini
• Davide Grassi
• Claudio Ferri

抄録

ファブリー病は、α-ガラクトシダーゼAをコードするGLA遺伝子の変異によって引き起こされるX連鎖性の糖脂質代謝異常であり、多くの細胞型でグロボトリアオシルセラミドがリソソームに蓄積される。その結果、虚血性脳卒中、末梢神経障害、心機能障害、慢性腎臓病などの発症リスクが高まります。ファブリー病治療のマイルストーンである酵素補充療法（ERT）が、グロボトリアオシルセラミド（GL-3）の蓄積やファブリー病の進行を防ぐ効果があることはよく知られている。しかし、ERTの作用機序はよくわかっていません。GL-3は血管内皮にも蓄積することから、ファブリー病治療薬として承認されている組換えヒトα-Gal酵素であるアガルシダーゼ-βの効果を調べた。本研究では、ファブリー病に罹患した成人の兄弟4人の血管機能と血圧をアガルシダーゼβで評価した。すべての患者において、アガルシダーゼ-βの注入は、血流を介した拡張および増大指数を改善する。これらの変化は1回目の注入後に生じ，その後1年間の観察期間中に維持され，2回目のアガルシダーゼβ注入後にはさらに顕著な血流介在性拡張の増加が認められた。また、血圧についても、すべての患者において、観察期間中、最適な値が維持されていた。以上の結果から，アガルシダーゼβの投与はファブリー病患者の血管機能を改善することが明らかになった。流動性拡張および増大指数の変化は観察期間中（1年間）持続したことから、循環器系を保護するために早期の代替療法を推進すべきであることが示唆された。

Fabry is an X-linked disorder of glycosphingolipid metabolism that is caused by variants of the GLA gene that codes for α-galactosidase A, leading to lysosomal accumulation of globotriaosylceramide in many cell types. As a result, affected patients manifest with an increased risk of developing ischemic stroke, peripheral neuropathy, cardiac dysfunction, and chronic kidney disease. The protective effects of enzyme replacement therapy (ERT), the milestone in Fabry disease treatment, against globotriaosylceramide (GL-3) accumulation and Fabry disease progression are well known. However, the mechanism of action of ERT is not well understood. Since GL-3 also accumulates in the vascular endothelium, we investigated the effects of agalsidase-β, a recombinant human α-Gal enzyme approved for the treatment of Fabry disease. In this study, vascular function and blood pressure in four adult siblings affected by Fabry disease were evaluated upon agalsidase-β. In all patients, agalsidase-β infusion improves flow-mediated dilation and augmentation index. These changes occurred after the first infusion and were then maintained for the whole period of observation, i.e., 1 year, with more pronounced additional increments in flow-mediated dilation after the second agalsidase-β infusion. Blood pressure was also maintained at optimal levels in all of the patients for the whole period of observation. Our findings show that agalsidase-β administration can improve vascular function in patients suffering from Fabry disease. Changes in flow-mediated dilation and augmentation index persisted for the whole period of observation (1 year), thus suggesting that early substitutive therapy should be promoted in order to protect the cardiovascular system.