ファブリー病患者の血漿および尿中のGlobotriaosylsphingosine (lyso-Gb)およびその類縁体と、長期治療および遺伝子型との相関関係を、デンマークの女性全国規模のコホートで調べました

Globotriaosylsphingosine (lyso-Gb) and analogues in plasma and urine of patients with Fabry disease and correlations with long-term treatment and genotypes in a nationwide female Danish cohort.

• Grigoris Effraimidis
• Ulla Feldt-Rasmussen
• Åse Krogh Rasmussen
• Pamela Lavoie
• Mona Abaoui
• Michel Boutin
• Christiane Auray-Blais

抄録

序論:

最近の研究では、グロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-Gb）および関連する類似体（グロボトリアオシルセラミド（Gb）の脱アシル化体）が、ファブリー病患者のハイリスク・スクリーニング、治療モニタリングおよびフォローアップに有用であることが示された。

INTRODUCTION: Recent studies showed the usefulness of globotriaosylsphingosine (lyso-Gb) and related analogues, deacylated forms of globotriaosylceramide (Gb), for high-risk screening, treatment monitoring and follow-up for patients with Fabry disease.

方法は以下の通りです。:

15.4年の間に追跡調査された57人のファブリー病患者において、Gb、リゾ-Gb、および類似体をタンデム質量分析法を用いて評価した。21人の女性は治療を受けたことがなく、36人は治療を受けた（アガルシダーゼ・ベータ、n=30、アガルシダーゼ・アルファ、n=5、またはミガラスタット、n=1）。血漿と尿中のLyso-Gbと(-28)、(-2)、(+16)、(+34)、(+50)の類似体を分析した。尿中では総Gbおよび(-12)と(+14)のリソ-Gb類似体が、血漿中では(+18)の類似体が評価された。

METHODS: We evaluated Gb, lyso-Gb and analogues using tandem mass spectrometry in 57 women with Fabry disease followed during a period of 15.4 years. Twenty-one women were never treated and 36 received treatment (agalsidase-beta, n=30; agalsidase-alfa, n=5; or migalastat, n=1). Lyso-Gb and analogues at (-28), (-2), (+16), (+34) and (+50) were analysed in plasma and urine. Total Gb and lyso-Gb analogues at (-12) and (+14) were evaluated in urine while the analogue at (+18) was evaluated in plasma.

結果:

血漿中と尿中のリゾーGbとその類縁体の濃度には強い相関関係が認められた。ミスセンス変異（n=49）、ナンセンス変異（n=6）、欠失変異（n=2）を持つ患者の間で、血漿および尿中のリゾーGbとアナログの濃度に統計的な差はなかった。一度も治療を受けていない患者は、治療を受けた患者の治療前のレベルと比較して、血漿中のリゾーGbおよび(-28)、(-2)、(+16)、(+34)のアナログ値、および尿中の7つのリゾーGbアナログ値が低かった。アガルシダーゼβの投与後には、血漿中のリゾーGbおよび5種類の類縁体、尿中のGbおよび6種類のリゾーGb類縁体の有意な減少が認められたが、リゾーGbおよび(+50)のリゾーGbは減少しなかった。また、アガルシダーゼ・アルファでも同様の傾向が見られた。

RESULTS: A strong correlation between plasma and urine lyso-Gb and analogue levels was revealed. Plasma and urine lyso-Gb and analogue levels were not statistically different between patients carrying missense (n=49), nonsense (n=6) or deletion mutations (n=2). Never treated patients had lower plasma lyso-Gb and analogues at (-28), (-2), (+16), (+34) and the seven urinary lyso-Gb analogues compared with pretreatment levels of the treated patients. A significant reduction of plasma lyso-Gb and five analogues, as well as urine Gb and six lyso-Gb analogues, but not lyso-Gb and lyso-Gb at (+50), was observed post-treatment with agalsidase-beta. The same tendency was observed with agalsidase-alfa.

おわりに:

臨床症状に基づいて治療を開始したファブリー病女性は、未治療の女性に比べて、リゾ-Gbおよびアナログバイオマーカーレベルが高かった。このことは、バイオマーカーのカットオフ値が、ファブリー病女性の治療開始の判断材料となる可能性を示している。

CONCLUSION: Women with Fabry disease who started treatment based on clinical manifestations had higher lyso-Gb and analogue biomarker levels than never treated women. This indicates that a biomarker cut-off could potentially be a decision tool for treatment initiation in women with Fabry disease.

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