歯周炎症は、全身性の自然免疫応答をプライミングします

Periodontal Inflammation Primes the Systemic Innate Immune Response.

• N Fine
• J W Chadwick
• C Sun
• K K Parbhakar
• N Khoury
• A Barbour
• M Goldberg
• H C Tenenbaum
• M Glogauer

抄録

歯周病（PD）の存在は、しばしば心血管疾患、糖尿病、関節炎などの他の重度の慢性炎症性疾患と強く相関している。しかし、これらの疾患が相互作用するメカニズムは不明である。PDでは、口腔内の組織や骨の破壊は、多形核好中球（PMN）の増加したリクルートによって駆動されます。我々は、PMNの動員やプライミングに対する全身的な影響がPDと他の炎症状態との相互作用を説明できるのではないかと予測した。リガチャー誘発性PDのマウスモデルを用いてこの実験を行ったところ、特に骨髄でPMN数が上昇しており、歯周組織の炎症がPMN産生に及ぼす全身的な影響を支持していることがわかった。対照的に、腹膜炎を起こしたマウスでは、血液、腹膜、大腸でPMN数が上昇していた。これらの上昇したPMN数は、リガチャー誘発性PD後に急性腹膜炎を誘発したマウスではさらに有意に増加しており、PMNレベルに対する複数の炎症イベントの相乗効果が明らかになった。CDマーカー発現のフローサイトメトリー解析により、PDと腹膜炎の両方を有するマウスのPMNのプライミングが腹膜炎のみを有するマウスと比較して亢進していることが明らかになった。このように、PDに関連した全身性因子は、二次感染時に高炎症性PMN応答を産生する。この全身性の効果をヒトで解析するために、ボランティアの歯肉炎症を誘導し、生体外刺激に反応して血中PMNの活性化が有意に増加し、歯肉炎が消失すると正常に戻ることを見いだした。以上の結果から、歯周組織の炎症は全身的な影響を持ち、自然免疫反応を悪化させる要因となっていることが明らかになりました。このことは、末梢性PMNが同時かつ遠隔の炎症性誘因に相乗的に反応し、PDと他の炎症性疾患との相互作用に寄与していることを示している。このことは、PDが口腔内の健康にとどまらず、より大きな意味を持つことを示唆しており、PDと相互作用する全身性炎症性疾患の治療のための新たなアプローチの可能性を明らかにしている。

The presence of periodontal diseases (PDs) often strongly correlates with other severe chronic inflammatory conditions, including cardiovascular disease, diabetes, and arthritis. However, the mechanisms through which these diseases interact are unclear. In PD, tissue and bone destruction in the mouth is driven by elevated recruitment of polymorphonuclear neutrophils (PMNs), which are primed and recruited from the circulation to sites of inflammation. We predicted that systemic effects on PMN mobilization or priming could account for the interaction between PD and other inflammatory conditions. We tested this using a mouse model of ligature-induced PD and found elevated PMN counts specifically in bone marrow, supporting a systemic effect of periodontal tissue inflammation on PMN production. In contrast, mice with induced peritonitis had elevated PMN counts in the blood, peritoneum, and colon. These elevated counts were further significantly increased when acute peritonitis was induced after ligature-induced PD in mice, revealing a synergistic effect of multiple inflammatory events on PMN levels. Flow cytometric analysis of CD marker expression revealed enhanced priming of PMNs from mice with both PD and peritonitis compared to mice with peritonitis alone. Thus, systemic factors associated with PD produce hyperinflammatory PMN responses during a secondary infection. To analyze this systemic effect in humans, we induced gingival inflammation in volunteers and also found significantly increased activation of blood PMNs in response to ex vivo stimulation, which reverted to normal following resolution of gingivitis. Together, these results demonstrate that periodontal tissue inflammation has systemic effects that predispose toward an exacerbated innate immune response. This indicates that peripheral PMNs can respond synergistically to simultaneous and remote inflammatory triggers and therefore contribute to the interaction between PD and other inflammatory conditions. This suggests larger implications of PD beyond oral health and reveals potential new approaches for treating systemic inflammatory diseases that interact with PD.