重症COVID-19感染症におけるT細胞の高活性化と麻痺が単一細胞解析によって明らかになった

T-Cell Hyperactivation and Paralysis in Severe COVID-19 Infection Revealed by Single-Cell Analysis.

• Bahire Kalfaoglu
• José Almeida-Santos
• Chanidapa Adele Tye
• Yorifumi Satou
• Masahiro Ono

抄録

重症COVID-19患者は、T細胞減少症候群やサイトカイン放出症候群など、さまざまな免疫学的異常を示し、これが致命的な症状となり、パンデミックの大きな懸念材料となっている。しかし、T細胞の制御異常が重症COVID-19の病態にどのように寄与しているかについては、あまり理解されていない。本研究では、重症COVID-19におけるT細胞の制御異常のシングルセルレベルのメカニズムを示し、重症COVID-19の根底にあるT細胞の活性化と分化の新たな病態メカニズムを明らかにした。重症COVID-19患者の肺では、シングルセルRNA-seqデータからCD4+T細胞を選別することで、CD4+T細胞が高度に活性化され、独自の分化経路を示すことがわかりました。特に、重症のCOVID-19患者のT細胞は、免疫制御受容体とCD25を高発現する一方で、FOXP3の発現を抑制していた。さらに、CD25が高活性化したT細胞は、複数のヘルパーT細胞系譜に分化し、Th1およびTh2の特徴を持つ多面的なエフェクターT細胞を示すことを明らかにしました。最後に、CD25を発現して活性化したT細胞がプロテアーゼFurinを産生し、SARS-CoV-2のウイルス侵入を促進することを示している。以上のことから、重症のCOVID-19患者のCD4 T細胞は活性化されており、肺ではFOXP3を介した負のフィードバック機構が損なわれており、これが免疫病理を促進していると考えられる。したがって、今回の研究では、重症のCOVID-19の免疫病理を促進するT細胞の過活動と麻痺の新しいモデルを提案している。

Severe COVID-19 patients show various immunological abnormalities including T-cell reduction and cytokine release syndrome, which can be fatal and is a major concern of the pandemic. However, it is poorly understood how T-cell dysregulation can contribute to the pathogenesis of severe COVID-19. Here we show single cell-level mechanisms for T-cell dysregulation in severe COVID-19, demonstrating new pathogenetic mechanisms of T-cell activation and differentiation underlying severe COVID-19. By sorting CD4+ T-cells from a single cell RNA-seq dataset, we found that CD4+ T-cells were highly activated and showed unique differentiation pathways in the lung of severe COVID-19 patients. Notably, those T-cells in severe COVID-19 patients highly expressed immunoregulatory receptors and CD25, whilst repressing the expression of FOXP3. Furthermore, we show that CD25 hyperactivated T-cells differentiate into multiple helper T-cell lineages, showing multifaceted effector T-cells with Th1 and Th2 characteristics. Lastly, we show that CD25-expressing hyperactivated T-cells produce the protease Furin, which facilitates the viral entry of SARS-CoV-2. Collectively, CD4 T-cells from severe COVID-19 patients are hyperactivated and FOXP3-mediated negative feedback mechanisms are impaired in the lung, which may promote immunopathology. Therefore, our study proposes a new model of T-cell hyperactivation and paralysis that drives immunopathology in severe COVID-19.

Copyright © 2020 Kalfaoglu, Almeida-Santos, Tye, Satou and Ono.