The Gut-Brain Axis: Microbiota and Host Inflammasome Influence Brain Physiology and Pathology（腸-脳軸：微生物叢と宿主の炎症性因子が脳の生理と病理に与える影響）

The Gut-Brain Axis: How Microbiota and Host Inflammasome Influence Brain Physiology and Pathology.

抄録

ヒトのマイクロバイオータは、宿主の生理や病理に基本的な役割を果たしている。腸内細菌叢の変化（dysbiosisとも呼ばれる）は、消化器系の疾患だけでなく、他の遠位臓器に影響を及ぼす疾患にも関連する状態である。最近では、腸内細菌が中枢神経系（CNS）の生理機能や炎症に影響を与えることが明らかになってきた。神経系と消化管は、迷走神経、免疫系、細菌の代謝物や生成物などの複数の接続からなる腸脳軸と呼ばれる双方向のシグナル伝達経路のネットワークを介してコミュニケーションしている。腸内環境が悪化すると、これらの経路が制御不能となり、血液脳関門（BBB）の透過性の変化や神経炎症を引き起こす。しかし、腸内細菌叢が神経の発達や病態に及ぼす影響のメカニズムは、まだ十分に解明されていない。CNSのホメオスタシスと炎症には、いくつかの免疫経路が関与している。その中でも、インフラマソーム経路は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経炎症疾患、さらには不安障害やうつ病様疾患との関連が指摘されている。微生物や危険信号、ストレスなどによって細胞が活性化されると、炎症性サイトカイン（インターロイキン-1β、インターロイキン-18）の産生やパイロプトーシスを引き起こす炎症性複合体が形成される。このように、脳内では微生物叢とインフラマソームの活性化が相互に影響し合っていることが示唆されている。しかし、この影響が具体的にどのように働いているのかは、まだ解明されていない。ここでは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経精神疾患などの健康な状態や炎症状態において、腸内細菌の代謝物や生成物がCNS細胞に及ぼす影響に焦点を当て、この分野の知識の現状と未解決の問題について議論する。特に、特定の微生物にさらされたときに、これらの疾患のいくつかに関与する可能性のある免疫機構として、先天的なインフラマソーム経路に注目している。

The human microbiota has a fundamental role in host physiology and pathology. Gut microbial alteration, also known as dysbiosis, is a condition associated not only with gastrointestinal disorders but also with diseases affecting other distal organs. Recently it became evident that the intestinal bacteria can affect the central nervous system (CNS) physiology and inflammation. The nervous system and the gastrointestinal tract are communicating through a bidirectional network of signaling pathways called the gut-brain axis, which consists of multiple connections, including the vagus nerve, the immune system, and bacterial metabolites and products. During dysbiosis, these pathways are dysregulated and associated with altered permeability of the blood-brain barrier (BBB) and neuroinflammation. However, numerous mechanisms behind the impact of the gut microbiota in neuro-development and -pathogenesis remain poorly understood. There are several immune pathways involved in CNS homeostasis and inflammation. Among those, the inflammasome pathway has been linked to neuroinflammatory conditions such as multiple sclerosis, Alzheimer's and Parkinson's diseases, but also anxiety and depressive-like disorders. The inflammasome complex assembles upon cell activation due to exposure to microbes, danger signals, or stress and lead to the production of pro-inflammatory cytokines (interleukin-1β and interleukin-18) and to pyroptosis. Evidences suggest that there is a reciprocal influence of microbiota and inflammasome activation in the brain. However, how this influence is precisely working is yet to be discovered. Herein, we discuss the status of the knowledge and the open questions in the field focusing on the function of intestinal microbial metabolites or products on CNS cells during healthy and inflammatory conditions, such as multiple sclerosis, Alzheimer's and Parkinson's diseases, and also neuropsychiatric disorders. In particular, we focus on the innate inflammasome pathway as immune mechanism that can be involved in several of these conditions, upon exposure to certain microbes.