ファブリー病治療。最新の技術と現在の課題

Fabry Disease Therapy: State-of-the-Art and Current Challenges.

• Olga Azevedo
• Miguel Fernandes Gago
• Gabriel Miltenberger-Miltenyi
• Nuno Sousa
• Damião Cunha

抄録

ファブリー病（FD）は、α-ガラクトシダーゼAの酵素活性の欠損をもたらす遺伝子の変異によって引き起こされるリソソーム蓄積障害である。FDの治療法としては、酵素補充療法（ERT）（アガルシダーゼアルファおよびアガルシダーゼベータ）やシャペロンであるミガラスタットなどがある。ERTについては、長年にわたって多くの文献が発表されてきましたが、最適な投与量、治療開始の最適なタイミング、抗薬物抗体の臨床的影響など、多くの問題が未解決のまま残されています。ミガラスタットは、最近、適応可能な変異を有するFD患者に対して承認されましたが、最近の研究では、「in vitro」の適応可能性が必ずしも「in vivo」の適応可能性を反映していないのではないかという懸念が示されており、現実の研究で得られたいくつかの知見は、主要な臨床試験の結果とは対照的でした。さらに、FDに特異的な治療法にはいずれも限界があり、酵素の外因性投与やシャペロンによる酵素の安定化によって酵素欠損を是正しようとしても、FDの病態や臨床症状を完全に回復させることはできませんでした。そのため、新しい形のERT、基質低減療法、mRNA療法、遺伝子療法などの新しい治療法が研究されています。この総説では、成人のFD患者に対して現在承認されている治療法と新たに登場した新しい治療法に関する最新情報を紹介します。

Fabry disease (FD) is a lysosomal storage disorder caused by mutations of the gene that lead to a deficiency of the enzymatic activity of α-galactosidase A. Available therapies for FD include enzyme replacement therapy (ERT) (agalsidase alfa and agalsidase beta) and the chaperone migalastat. Despite the large body of literature published about ERT over the years, many issues remain unresolved, such as the optimal dose, the best timing to start therapy, and the clinical impact of anti-drug antibodies. Migalastat was recently approved for FD patients with amenable mutations; however, recent studies have raised concerns that "in vitro" amenability may not always reflect "in vivo" amenability, and some findings on real-life studies have contrasted with the results of the pivotal clinical trials. Moreover, both FD specific therapies present limitations, and the attempt to correct the enzymatic deficiency, either by enzyme exogenous administration or enzyme stabilization with a chaperone, has not shown to be able to fully revert FD pathology and clinical manifestations. Therefore, several new therapies are under research, including new forms of ERT, substrate reduction therapy, mRNA therapy, and gene therapy. In this review, we provide an overview of the state-of-the-art on the currently approved and emerging new therapies for adult patients with FD.