レスベラトロールで処理した脂肪由来幹細胞の抗酸化物質Sirt1/Akt軸の発現は、糖尿病による心筋症モデルラットの再生能力を高める

Antioxidant Sirt1/Akt axis expression in resveratrol pretreated adipose-derived stem cells increases regenerative capability in a rat model with cardiomyopathy induced by diabetes mellitus.

抄録

高グルコース（HG）は間葉系幹細胞（MSC）の機能を抑制し、その結果、糖尿病（DM）におけるMSCの心筋再生能力が低下することがわかった。レスベラトロールは、ストレス下におけるMSCの機能を高める。本研究では、MSCを投与したDMラットにおいて、レスベラトロールで前処理したMSCで心臓再生能力が向上するかどうかを検討する。In vitroでは、HGは生存マーカー、AMP-activated protein kinase (AMPK)/Sirtuin 1 (Sirt1)軸、およびアポトーシスマーカーの発現を抑制することにより、MSCの機能を低下させることが確認されている。MSCをレスベラトロールと共培養すると、これらのマーカーがすべて改善される。Wistar系雄ラットを、Sham、DM（DMラット）、脂肪由来幹細胞を自家移植したDMラット（DM+ADSC）、レスベラトロールで前処理したADSCを用いたDMラット（DM+RSVL-ADSC）に無作為に分けた。Shamと比較して、DM群では病理学的経路（線維化、肥大、アポトーシスなど）が誘導され、AMPK/Sirt1軸と同様に生存率が抑制された。DM+ADSCはDM群と比較して、上記の経路をわずかに改善するのに対し、DM+RSVL-ADSCは上記の経路を有意に改善した。これらの結果は、MSCで前処理したレスベラトロールが、DM患者の心不全治療に臨床的可能性を示すことを示している。

High-glucose (HG) suppresses mesenchymal stem cell (MSC) functions, resulting in a decrease in cardiac regenerative capability for MSC in diabetes mellitus (DM). Resveratrol enhances MSC functions under stress. This study explores if cardiac regenerative capability can be enhanced in MSCs pretreated with resveratrol in DM rats receiving MSCs. In vitro evidence confirms that HG decreases MSCs capability through suppression of survival markers, AMP-activated protein kinase (AMPK)/Sirtuin 1 (Sirt1) axis, and expression of apoptotic markers. All of these markers are improved when MSCs are cocultured with resveratrol. Wistar male rats were randomly divided into Sham, DM (DM rats), DM rats with autologous transplantation of adipose-derived stem cells (DM + ADSC), and DM rats with resveratrol pretreated ADSC (DM + RSVL-ADSC). Compared to the Sham, DM induces pathological pathways (including fibrosis, hypertrophy, and apoptosis) and suppresses survival as well as the AMPK/Sirt1 axis in the DM group. DM + ADSC slightly improves the above pathways whereas DM + RSVL-ADSC significantly improves the above pathways when compared to the DM group. These results illustrate that resveratrol pretreated with MSCs may show clinical potential in the treatment of heart failure in patients with DM.