ファブリー病患者の長期予後不良とLyso-Gb3の関連性について

Lyso-Gb3 associates with adverse long-term outcome in patients with Fabry disease.

• Albina Nowak
• Felix Beuschlein
• Visnuka Sivasubramaniam
• David Kasper
• David G Warnock

抄録

背景:

ファブリー病（FD）は、α-ガラクトシダーゼA遺伝子（）の変異によって引き起こされるX連鎖性の稀なライソゾーム蓄積疾患である。α-ガラクトシダーゼAの欠損により、最終的には糖脂質の蓄積が進行し、特にグロボトリアオシルセラミド（Gb3）とその脱アシル化誘導体であるグロボトリアオシルスフィンゴシン（Lyso-Gb3）が蓄積する。本研究の目的は、血漿中のLyso-Gb3濃度を、FDの有害な転帰に関連する可能性のある因子として評価することである。

BACKGROUND: Fabry disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disease caused by mutations in the α-galactosidase A gene () leading to deficiency of α-galactosidase A and ultimately in progressive glycosphingolipid accumulation, especially globotriaosylceramide (Gb3) and its deacylated derivative globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3). The aim of the study was to assess plasma Lyso-Gb3 levels as a possible factor associated with adverse outcomes in FD.

方法は以下の通りです。:

遺伝的に確認されたFD患者66名（男性26名、女性40名）のコホートにおいて、長期研究で有害な臨床転帰に関連する因子として血清Lyso-Gb3を分析した。主な転帰は，腎代替療法，心房細動，ペースメーカーおよび／または植込み型除細動器，脳血管イベント，死亡のいずれかが先に発生した場合の複合エンドポイントとした。

METHODS: In a cohort of 66 patients with genetically confirmed FD (26 males and 40 females), we analysed serum Lyso-Gb3 as a factor associated with adverse clinical outcomes in a long-term study. The main outcome was a composite endpoint of incident kidney replacement therapy, atrial fibrillation, pacemaker and/or implantable cardioverter defibrillator, cerebrovascular events or death, whichever occurred first.

結果:

中央値68（40-80）ヵ月の追跡期間中、19名（29％）の患者にイベントが発生した。Cox多変量回帰分析では、Lyso-Gb3レベル（HR 4.62（1.55～13.81）、p=0.006）および治療前のLyso-Gb3への曝露量（HR 3.41（1.11～10.49）、p=0.03）（いずれも1SD当たりの増加量）が有害事象と有意に関連していた。年齢、性別、表現型、酵素補充療法をその他の共変量とし、複合転帰を従属変数とする多変量ロジスティック回帰モデルに、治療前のLyso-Gb3曝露量を加えると、複合転帰の曲線下面積は0.72から0.86へと有意に改善した（p比較＝0.04）。

RESULTS: During the median follow-up time of 68 (40-80) months, events occurred in 19 (29%) of the patients. In a Cox multivariate regression analysis, Lyso-Gb3 levels (HR 4.62 (1.55 to 13.81); p=0.006) and the pretreatment exposure to Lyso-Gb3 (HR 3.41 (1.11 to 10.49); p=0.03) (both per SD increase) were significantly associated with adverse outcomes. If pretreatment Lyso-Gb3 exposure was added to multivariable logistic regression models containing age, sex, phenotype and enzyme replacement therapy as other covariates with the composite outcome as dependent variable, the area under the curve for the composite outcome significantly improved from 0.72 to 0.86 (p comparison=0.04).

結論:

Lyso-Gb3は、重要な臨床イベントに関連する重要なリスク因子である。治療に伴うLyso-Gb3レベルの改善が長期転帰の改善と関連するかどうかは、プロスペクティブな介入試験で確立する必要がある。

CONCLUSION: Lyso-Gb3 is a significant risk factor associated with important clinical events. Whether treatment-related amelioration of Lyso-Gb3 levels will be associated with improved long-term outcome needs to be established in prospective intervention trials.

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