ゼブラフィッシュの視床下部-下垂体-甲状腺軸の制御に及ぼすフルオレン-9-ビスフェノールのホルモン作用の可能性

The possible hormetic effects of fluorene-9-bisphenol on regulating hypothalamic-pituitary-thyroid axis in zebrafish.

抄録

フルオレン-9-ビスフェノール（BHPF）はビスフェノールAの代替物質であり、いわゆる「ビスフェノールA（BPA）フリー」プラスチックの製造のために導入された。しかし、BHPFは市販のペットボトルを使用することで生体内に入り込み、悪影響を及ぼすことが報告されている。これまで、BHPFの毒性学的研究の大半は、毒性学的閾値以上の用量を調査することに焦点が当てられていた。ここでは、LD1の1/5からLD50（300、500、750、1500、3000、4500nM）までのさまざまな用量のBHPFに暴露したゼブラフィッシュにおいて、発育、運動、中枢神経系（CNS）のニューロン分化、視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸の遺伝子の発現に対するBHPFの影響を調べた。その結果、低用量のBHPFはHPT軸に正の影響を及ぼし、用量の増加に伴ってこの調節は抑制されるという、BHPFのHPT軸調節に対するホルモン作用の可能性が明らかになった。その結果、低用量のBHPFはHPT軸に正の影響を及ぼし、用量の増加とともにこの調節が阻害されることが明らかになった。また、BHPFは関連遺伝子の発現やTHレベルを含むHPT軸に影響を及ぼすことにより、髄鞘形成を阻害し、神経毒性を引き起こすことが示唆された。本研究は、BHPFの環境影響と生物に対する毒性を完全に理解するものであり、BHPFの使用とリスク評価にとって大きな意味を持つ、実質的かつ一般的な継続的用量反応関係を強調するものである。

Fluorene-9-bisphenol (BHPF) is a bisphenol A substitute, which has been introduced for the production of so-called 'bisphenol A (BPA)-free' plastics. However, it has been reported that BHPF can enter living organisms through using commercial plastic bottles and cause adverse effects. To date, the majority of the toxicologic study of BHPF focused on investigating its doses above the toxicological threshold. Here, we studied the effects of BHPF on development, locomotion, neuron differentiation of the central nervous system (CNS), and the expression of genes in the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis in zebrafish exposed to different doses of BHPF ranging from 1/5 of LD1 to LD50 (300, 500, 750, 1500, 3000, and 4500 nM). As a result, the possible hormetic effects of BHPF on regulating the HPT axis were revealed, in which low-dose BHPF positively affected the HPT axis while this regulation was inhibited as the dose increased. Underlying mechanism investigation suggested that BHPF disrupted myelination through affecting HPT axis including related genes expression and TH levels, thus causing neurotoxic characteristics. Collectively, this study provides the full understanding of the environmental impact of BHPF and its toxicity on living organisms, highlighting a substantial and generalized ongoing dose-response relationship with great implications for the usage and risk assessment of BHPF.