ファブリー病の成人臨床試験における臨床アウトカム指標の標準化。グローバル・デルファイ・コンセンサス

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Mol Genet Metab.2021 Feb;S1096-7192(21)00035-4. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.02.001.Epub 2021-02-20.

ファブリー病の成人臨床試験における臨床アウトカム指標の標準化。グローバル・デルファイ・コンセンサス

Standardising clinical outcomes measures for adult clinical trials in Fabry disease: A global Delphi consensus.

D Moreno-Martinez
P Aguiar
C Auray-Blais
M Beck
D G Bichet
A Burlina
D Cole
P Elliott
U Feldt-Rasmussen
S Feriozzi
J Fletcher
R Giugliani
A Jovanovic
C Kampmann
M Langeveld
O Lidove
A Linhart
M Mauer
J C Moon
A Muir
A Nowak
J P Oliveira
A Ortiz
G Pintos-Morell
J Politei
P Rozenfeld
R Schiffmann
E Svarstad
A S Talbot
M Thomas
C Tøndel
D Warnock
M L West
D A Hughes

PMID: 33642210 DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.02.001.

抄録

背景:

近年、ファブリー病（FD）に対する新規治験薬の臨床試験が大幅に増加している。現在、異なる薬剤を対象とした複数の臨床試験が進行中であるが、標準化がなされていないため、解釈や比較に課題がある。そこで我々は、治験プログラムの標準化を促進するために、今後のファブリー病の臨床試験における共通の枠組みを構築した。

BACKGROUND: Recent years have witnessed a considerable increase in clinical trials of new investigational agents for Fabry disease (FD). Several trials investigating different agents are currently in progress; however, lack of standardisation results in challenges to interpretation and comparison. To facilitate the standardisation of investigational programs, we have developed a common framework for future clinical trials in FD.

方法と結果:

デルファイ法を用いて、臨床結果とその測定方法に関する幅広いコンセンサスを得た。4大陸から35名のFD臨床専門家が参加し、3389名のFD患者を代表して、3回のデルファイ法を実施した。その目的は、臨床試験のデザイン、最適な治療法の比較対象、臨床結果、それらの臨床結果の測定方法、組み入れ基準と除外基準について合意に達することでした。その結果、理想的な試験デザインとして適応型臨床試験を選択し、FDに長年使用されてきたアガルシダーゼベータを理想的な比較対照治療薬として選択することで合意に達しました。また、糸球体濾過量、タンパク尿、左心室質量指数などの腎・心疾患の評価が優先され、脳血管障害や白質病変などの神経疾患の評価は、一次・二次評価の対象から除外されました。また、QOL（生活の質）、疼痛、消化器症状などの患者関連アウトカムの重要性についても意見が一致していた。また、病気の有用な代用マーカーとしてlysoGb3とGb3の組織沈着についても意見が一致しました。このグループは、心臓のT1マッピングはまだ可能性があるが、臨床試験に広く導入するにはさらなる開発が必要であると認識した。最後に、末期腎不全や腎移植を受けた患者は、臨床試験で特定のグループを作らない限り除外すべきである。

METHODS AND FINDINGS: A broad consensus regarding clinical outcomes and ways to measure them was obtained via the Delphi methodology. 35 FD clinical experts from 4 continents, representing 3389 FD patients, participated in 3 rounds of Delphi procedure. The aim was to reach a consensus regarding clinical trial design, best treatment comparator, clinical outcomes, measurement of those clinical outcomes and inclusion and exclusion criteria. Consensus results of this initiative included: the selection of the adaptative clinical trial as the ideal study design and agalsidase beta as ideal comparator treatment due to its longstanding use in FD. Renal and cardiac outcomes, such as glomerular filtration rate, proteinuria and left ventricular mass index, were prioritised, whereas neurological outcomes including cerebrovascular and white matter lesions were dismissed as a primary or secondary outcome measure. Besides, there was a consensus regarding the importance of patient-related outcomes such as general quality of life, pain, and gastrointestinal symptoms. Also, unity about lysoGb3 and Gb3 tissue deposits as useful surrogate markers of the disease was obtained. The group recognised that cardiac T1 mapping still has potential but requires further development before its widespread introduction in clinical trials. Finally, patients with end-stage renal disease or renal transplant should be excluded unless a particular group for them is created inside the clinical trial.

おわりに:

今回のコンセンサスは、FDにおける臨床試験の将来像を形成するのに役立ちます。我々は、偶然にもFDAが最近FDの臨床試験に関するガイドラインのドラフトを発表したことに注目し、この貢献を歓迎する。

CONCLUSION: This consensus will help to shape the future of clinical trials in FD. We note that the FDA has, coincidentally, recently published draft guidelines on clinical trials in FD and welcome this contribution.