ファブリー病。現在の治療状況について

Fabry Disease: The Current Treatment Landscape.

• Malte Lenders
• Eva Brand

抄録

ファブリー病(FD)は、α-ガラクトシダーゼA遺伝子(GLA)の変異によるα-ガラクトシダーゼA(AGAL)の欠損を基盤とした希少なX連鎖性のライソゾーム蓄積疾患である。リソソームに蓄積されたスフィンゴ糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミド（Gb）とグロボトリアオシルスフィンゴシン（リゾGb、脱アシル化型）は、進行性の腎不全、悪性不整脈を伴う心筋症、脳卒中などの多臓器疾患を引き起こし、罹患者の寿命を著しく縮める。男性の場合、血液中の白血球からAGALの欠損が検出されることで診断が確定しますが、女性の場合、残存する酵素活性が高い可能性があるため、原因となる変異を分子遺伝学的に検出する必要があります。現在のFDの治療法としては、アガルシダーゼ-アルファ（0.2mg/kg体重）またはアガルシダーゼ-ベータ（1mg/kg体重）を2週間ごとに静脈注射するリコンビナント酵素補充療法（ERT）と、AGALの活性部位に選択的かつ可逆的に結合することで、酵素のミスフォールドを修正し、リソソームへの移行を可能にするミガラスタット（123mg/日）を用いた経口シャペロン療法がある。これらの治療法は、細胞内でのGbクリアランスを可能にし、疾患の負担を改善する。しかし、ERT治療を受けている男性の約40％では、ERTにより輸液関連反応や中和性抗薬物抗体の形成が起こり、治療効果が低下する。シャペロン療法では、従順な変異のキャリアーが存在し、臨床的には限定的な成功を示す。この論文では、FD患者の臨床像、診断上の確認、FDの学際的な臨床管理について簡単に説明しています。また、現在の治療法と将来の治療法に焦点を当てています。

Fabry disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disease based on a deficiency of α-galactosidase A (AGAL) caused by mutations in the α-galactosidase A gene (GLA). The lysosomal accumulation of glycosphingolipids, especially globotriaosylceramide (Gb) and globotriaosylsphingosine (lyso-Gb, deacylated form), leads to a multisystemic disease with progressive renal failure, cardiomyopathy with potentially malignant cardiac arrhythmias, and strokes, which considerably limits the life expectancy of affected patients. Diagnostic confirmation in male patients is based on the detection of AGAL deficiency in blood leukocytes, whereas in women, due to the potentially high residual enzymatic activity, molecular genetic detection of a causal mutation is required. Current treatment options for FD include recombinant enzyme replacement therapy (ERT) with intravenous agalsidase-alfa (0.2 mg/kg body weight) or agalsidase-beta (1 mg/kg body weight) every 2 weeks and oral chaperone therapy with migalastat (123 mg every other day), which selectively and reversibly binds to the active site of AGAL, thereby correcting the misfolding of the enzyme and allowing it to traffic to the lysosome. These therapies enable cellular Gb clearance and improve the burden of disease. However, in about 40% of all ERT-treated men, ERT can lead to infusion-associated reactions and the formation of neutralizing antidrug antibodies, which reduces the efficacy of therapy. In chaperone therapy, there are carriers of amenable mutations that show limited clinical success. This article provides a brief overview of the clinical picture in FD patients, diagnostic confirmation, and interdisciplinary clinical management of FD. The focus is on current and future therapeutic options.