migalastatによるFabry病の治療-24ヶ月間の前向き観察多施設試験（FAMOUS）の結果

Treatment of fabry disease with migalastat-outcome from a prospective 24 months observational multicenter study (FAMOUS).

• Malte Lenders
• Peter Nordbeck
• Christine Kurschat
• Maria Eveslage
• Nesrin Karabul
• Jessica Kaufeld
• Julia B Hennermann
• Monica Patten
• Markus Cybulla
• Jonas Müntze
• Nurcan Üçeyler
• Dan Liu
• Anibh M Das
• Claudia Sommer
• Christian Pogoda
• Stefanie Reiermann
• Thomas Duning
• Jens Gaedeke
• Katharina von Cossel
• Daniela Blaschke
• Stefan-Martin Brand
• W Alexander Mann
• Christoph Kampmann
• Nicole Muschol
• Sima Canaan-Kühl
• Eva Brand

抄録

AIMS:

ファブリー病は、リソソーム酵素であるα-ガラクトシダーゼA(GLA/AGAL)の欠損により、リソソームにグロボトリアオシルセラミド(Gb3)が蓄積するX連鎖性のリソソーム蓄積障害である。GLAに変異がある患者は、内因性AGAL活性を高める経口薬理学的シャペロンであるmigalastatで治療することができる。今回の前向き観察型多施設共同研究では、ミガラスタットを12ヶ月および24ヶ月間投与した後に、安全性、心血管疾患、腎疾患、患者の報告による転帰、および疾患のバイオマーカーを「実世界」の条件下で評価した。

AIMS: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by a deficiency of the lysosomal enzyme α-galactosidase A (GLA/AGAL) resulting in lysosomal accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Patients with amenable GLA mutations can be treated with migalastat, an oral pharmacologic chaperone increasing endogenous AGAL activity. In this prospective observational multicenter study safety as well as cardiovascular, renal, and patient-reported outcomes and disease biomarkers were assessed after 12 and 24 months of migalastat treatment under "real world" conditions.

方法および結果:

54名の患者（女性26名）（うち33名[61.1％]は酵素補充療法の前治療を受けていた）の従順な変異を解析した。治療はおおむね安全で良好な忍容性を示した。1,000患者年あたり153件のイベントが検出された。全般的に、24ヵ月後の左心室質量指数は減少した（全体：-7.5±17.4g/m2、p=0.0118、女性：-4.6±9.1g/m2、p=0.0554、男性：-9.9±22.2g/m2、p=0.0699）。24ヵ月後には、女性と男性のeGFRは年々中程度に低下していた（年率-2.6および-4.4ml/min/1.73m2、それぞれp=0.0317およびp=0.0028）。FD特有の症状・徴候は安定していた（すべてp>0.05）。女性の76.9％、男性の50％が痛みを感じており、治療を受けても改善されなかった。FD特有の疾患スコア（DS3およびMSSI）は、治療中も安定していた。AGAL活性と血漿中のLyso-Gb3値は安定していたが、一部の男性患者では時間の経過とともにLyso-Gb3値が上昇していた。

METHODS AND RESULTS: 54 patients (26 females) (33 of these [61.1%] pre-treated with enzyme replacement therapy) with amenable mutations were analyzed. Treatment was generally safe and well tolerated. 153 events per 1,000 patient-years were detected. Overall left ventricular mass index decreased after 24 months (all: -7.5 ± 17.4 g/m2, p = 0.0118; females: -4.6 ± 9.1 g/m2, p = 0.0554; males: -9.9 ± 22.2 g/m2, p = 0.0699). After 24 months, females and males presented with a moderate yearly loss of eGFR (-2.6 and -4.4 ml/min/1.73 m2 per year; p = 0.0317 and p = 0.0028, respectively). FD-specific manifestations/symptoms remained stable (all p > 0.05). 76.9% of females and 50% of males suffered from pain, which has not improved under treatment. FD-specific disease scores (DS3 and MSSI) remained stable during treatment. AGAL activities and plasma lyso-Gb3 values remained stable, although some male patients presented with increasing lyso-Gb3 levels over time.

結論:

migalastatによる治療は一般的に安全であり、ほとんどの患者で左心室量の改善が認められた。しかし、FDの表現型には不均一性があるため、治療を担当する医師は臨床反応を定期的に観察することが望ましい。

CONCLUSIONS: Treatment with migalastat was generally safe and resulted in most patients in an amelioration of left ventricular mass. However, due to the heterogeneity of FD phenotypes, it is advisable that the treating physician monitors the clinical response regularly.

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