PRKCA過剰発現は若年口腔舌扁平上皮癌患者に多く、予後不良と関連する

PRKCA Overexpression Is Frequent in Young Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma Patients and Is Associated with Poor Prognosis.

抄録

口腔舌扁平上皮癌（OTSCC）は若年患者での発生率が増加しており、その多くは侵攻性の経過をとる。本研究の目的は、早期発症のOTSCCに関連する予後予測蛋白マーカー候補を同定することである。われわれは、The Cancer Genome Atlas（TCGA）コホート（＝97）において、若年（45歳以下）OTSCC患者と高齢（45歳以上）OTSCC患者におけるタンパク質発現の差について探索的スクリーニングを行った。次に、候補マーカーの発現は、免疫組織化学的に独立したオーストリアのOTSCC患者群（＝34人）で検証された。Kaplan-Meier生存推定値が計算され、ゲノムおよびmRNAの濃縮in silico解析が行われた。プロテインキナーゼCα（PRKCA）の過剰発現は、TCGA（＝0.0001）およびオーストリアのコホート（＝0.02）のいずれにおいても若年患者で有意に頻度が高く、アルコール摂取（＝0.009）およびタバコ喫煙（＝0.02）の否定的な既往歴と関連し、全生存率がより低かった（単変量＝0.02、多変量＜0.01）。若年サブグループ内では、PRKCA過剰発現患者では全生存期間と無病生存期間の両方が有意に減少した（いずれも<0.001）。TCGAのmRNA濃縮解析により、PRKCAが過剰発現しているOTSCCとPRKCAが過剰発現していないOTSCCで有意な発現差を示す332のmRNAが明らかになった（すべてFDR≦0.01）。この知見は、PRKCAの過剰発現が、アルコールおよびタバコ陰性の早期発症高リスクOTSCCの新規分子サブタイプの特徴である可能性を示唆している。分子PRKCAインタラクトームのさらなる解析により、PRKCA過剰発現OTSCCの発癌の基礎メカニズムと臨床病理学的挙動が解読されるかもしれない。

Oral tongue squamous cell carcinomas (OTSCCs) have an increasing incidence in young patients, and many have an aggressive course of disease. The objective of this study was to identify candidate prognostic protein markers associated with early-onset OTSCC. We performed an exploratory screening for differential protein expression in younger (≤45 years) versus older (>45 years) OTSCC patients in The Cancer Genome Atlas (TCGA) cohort ( = 97). Expression of candidate markers was then validated in an independent Austrian OTSCC patient group ( = 34) by immunohistochemistry. Kaplan-Meier survival estimates were computed, and genomic and mRNA enrichment in silico analyses were performed. Overexpression of protein kinase C alpha (PRKCA) was significantly more frequent among young patients of both the TCGA ( = 0.0001) and the Austrian cohort ( = 0.02), associated with a negative anamnesis for alcohol consumption ( = 0.009) and tobacco smoking ( = 0.02) and poorer overall survival (univariate = 0.02, multivariate < 0.01). Within the young subgroup, both overall and disease-free survival were significantly decreased in patients with PRKCA overexpression (both < 0.001). TCGA mRNA enrichment analysis revealed 332 mRNAs with significant differential expression in PRKCA-upregulated versus PRKCA-downregulated OTSCC (all FDR ≤ 0.01). Our findings suggest that PRKCA overexpression may be a hallmark of a novel molecular subtype of early-onset alcohol- and tobacco-negative high-risk OTSCC. Further analysis of the molecular PRKCA interactome may decipher the underlying mechanisms of carcinogenesis and clinicopathological behavior of PRKCA-overexpressing OTSCC.