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Zoledronic acidは、卵巣摘出ラットにおいて、NF-κBシグナル経路の活性化を介して破骨細胞のアポトーシスを調節する
Zoledronic acid modulates osteoclast apoptosis through activation of the NF-κB signaling pathway in ovariectomized rats.
PMID: 33926259 DOI: 10.1177/15353702211011052.
抄録
閉経後の女性に見られる骨量減少（骨粗鬆症）は，インプラント義歯にとって不利な要因となる。我々は，卵巣摘出ラットモデルを用いて，エストロゲン欠乏による骨量減少のメカニズムと，ゾレドロン酸の治療効果を検討した。その結果、卵巣摘出による下顎骨の骨組織の吸収は、4週間後には明らかになり、12週間後には、偽手術をした対照群と比較して、完全には回復していないことが確認された。さらにTUNEL法を用いて評価したところ、下顎骨において、卵巣摘出により骨芽細胞のアポトーシスが促進されたが、破骨細胞のアポトーシスは抑制された。ゾレドロン酸を単回低用量で皮下投与したところ、これらの卵巣摘出による影響の両方を打ち消すことができた。免疫組織化学的染色では、破骨細胞のマーカーであるTRAPの染色で確認されたように、卵巣摘出により、破骨細胞を中心にRANKLとNF-κB複合体の65kDサブユニットのタンパク質レベルが誘導されたが、ゾレドロン酸はこれらの誘導を抑制した。ウェスタンブロッティングの結果、下顎骨の4週目と12週目の両時点で、RANKL、p65、p65のリン酸化型、IκB-αのレベルは、卵巣摘出群が、偽薬群および卵巣摘出＋ゾレドロン酸群よりも高かった。これらのデータを総合すると、卵巣摘出によって骨芽細胞のアポトーシスが促進され、破骨細胞のアポトーシスが抑制されることで骨量が減少することが示唆される。破骨細胞では、RANKL-NF-κBシグナルを活性化することでこれらの細胞効果が得られると考えられる。さらに、ゾレドロン酸は、下顎骨において、卵巣摘出によるこれらの細胞的・分子的影響を打ち消すことで、治療効果を発揮する。
Bone mass loss (osteoporosis) seen in postmenopausal women is an adverse factor for implant denture. Using an ovariectomized rat model, we studied the mechanism of estrogen-deficiency-caused bone loss and the therapeutic effect of Zoledronic acid. We observed that ovariectomized-caused resorption of bone tissue in the mandible was evident at four weeks and had not fully recovered by 12 weeks post-ovariectomized compared with the sham-operated controls. Further evaluation with a TUNEL assay showed ovariectomized enhanced apoptosis of osteoblasts but inhibited apoptosis of osteoclasts in the mandible. Zoledronic acid given subcutaneously as a single low dose was shown to counteract both of these ovariectomized effects. Immunohistochemical staining showed that ovariectomized induced the protein levels of RANKL and the 65-kD subunit of the NF-κB complex mainly in osteoclasts, as confirmed by staining for TRAP, a marker for osteoclasts, whereas zoledronic acid inhibited these inductions. Western blotting showed that the levels of RANKL, p65, as well as the phosphorylated form of p65, and IκB-α were all higher in the ovariectomized group than in the sham and ovariectomized + zoledronic acid groups at both the 4th- and 12th-week time points in the mandible. These data collectively suggest that ovariectomized causes bone mass loss by enhancing apoptosis of osteoblasts and inhibiting apoptosis of osteoclasts. In osteoclasts, these cellular effects may be achieved by activating RANKL-NF-κB signalling. Moreover, zoledronic acid elicits its therapeutic effects in the mandible by counteracting these cellular and molecular consequences of ovariectomized.